Clozaril 25mg, 50mg, 100mg Clozapine Bruk, bivirkninger og dosering. Pris i nettapotek. Generisk medisin uten resept.

Hva er Leponex og hvordan brukes det?

Clozaril 100mg er et reseptbelagt legemiddel som brukes til å behandle symptomene på schizofreni. Clozaril 50mg kan brukes alene eller sammen med andre medisiner.

Clozaril 100mg tilhører en klasse legemidler kalt antipsykotika, 2. generasjon.

Det er ikke kjent om Clozaril 25 mg er trygt og effektivt hos barn.

Hva er de mulige bivirkningene av Leponex?

Leponex kan forårsake alvorlige bivirkninger, inkludert:

. svakhet, . feber, . hovent tannkjøtt, . sår hals, . smertefulle munnsår, . smerte ved svelging, . hudsår, . forkjølelses- eller influensasymptomer, . hoste, . problemer med å puste, . ukontrollerbare muskelbevegelser av leppene, tungen, øynene, ansiktet, armene eller bena, . hodepine med brystsmerter og alvorlig svimmelhet, . bankende hjerteslag, . flagrende i brystet, . svimmelhet, . plutselig hoste, . rask pust, . hoster opp blod, . stram følelse i nakken eller kjeven, . rykninger eller ukontrollerbare muskelbevegelser, . anfall (black out eller kramper), . lite eller ingen vannlating, . hevelse i føttene eller anklene, . tretthet, . kortpustethet, . kvalme, . smerter i øvre mage, . tap av Appetit, . uvanlig blødning, . mørk urin, . leirefarget avføring, . gulfarging av hud eller øyne (gulsott), . veldig stive (stive) muskler, . høy feber, . svette, . forvirring, . raske eller ujevne hjerteslag, . skjelvinger, . økt tørst, . økt vannlating, . sult, . tørr i munnen, . lukt av fruktig pust, . døsighet, . tørr hud, . tåkesyn, . vekttap, . lett blåmerker eller blødninger, . alvorlig prikking eller nummenhet, . muskel svakhet, . smerter i øvre mage, . brystsmerter, . ny eller forverret hoste, og . problemer med å puste

Få medisinsk hjelp med en gang hvis du har noen av symptomene nevnt ovenfor.

De vanligste bivirkningene av Leponex inkluderer:

. vektøkning, . skjelving, . svimmelhet, . spinnende følelse, . hodepine, . døsighet, . kvalme, . forstoppelse, . tørr i munnen, . økt spyttutskillelse, . tåkesyn, . rask puls, og . økt svetting

Fortell legen dersom du har noen bivirkninger som plager deg eller som ikke går over.

Dette er ikke alle mulige bivirkninger av Leponex. Spør legen din eller apoteket for mer informasjon.

Ring legen din for medisinsk råd om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

BESKRIVELSE

CLOZARIL® (klozapin), et atypisk antipsykotisk medikament, er et trisyklisk dibenzodiazepinderivat, 8-klor-11-(4-metyl-1-piperazinyl)-5H-dibenzo [b,e] [1,4] diazepin. Strukturformelen er

CLOZARIL er tilgjengelig i blekgule tabletter på 25 mg og 100 mg for oral administrering.

Aktiv ingrediens: klozapin

Inaktive ingredienser er kolloidalt silisiumdioksid, laktose, magnesiumstearat, povidon, stivelse (mais) og talkum.

INDIKASJONER

Behandlingsresistent schizofreni

CLOZARIL 50 mg er indisert for behandling av alvorlig syke pasienter med schizofreni som ikke responderer tilstrekkelig på standard antipsykotisk behandling. På grunn av risikoen for alvorlig nøytropeni og anfall forbundet med bruken, bør CLOZARIL kun brukes til pasienter som ikke har respondert tilstrekkelig på standard antipsykotisk behandling [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ].

Effektiviteten av CLOZARIL ved behandlingsresistent schizofreni ble vist i en 6-ukers, randomisert, dobbeltblind, aktiv-kontrollert studie som sammenlignet CLOZARIL og klorpromazin hos pasienter som hadde sviktet andre antipsykotika [se Kliniske studier ].

Reduksjon i risikoen for tilbakevendende selvmordsatferd ved schizofreni eller schizoaffektiv lidelse

CLOZARIL er indisert for å redusere risikoen for tilbakevendende suicidal atferd hos pasienter med schizofreni eller schizoaffektiv lidelse som vurderes å ha en kronisk risiko for å gjenoppleve suicidal atferd, basert på historie og nylig klinisk tilstand. Selvmordsatferd refererer til handlinger utført av en pasient som setter ham/henne i fare for å dø.

Effektiviteten til CLOZARIL for å redusere risikoen for tilbakevendende selvmordsatferd ble vist over en to-års behandlingsperiode i InterSePT™-studien [se Kliniske studier ].

DOSERING OG ADMINISTRASJON

Nødvendig laboratorietesting før oppstart og under terapi

Før behandling med CLOZARIL startes, må en baseline ANC innhentes. Baseline ANC må være minst 1500/μL for den generelle befolkningen, og minst 1000/μL for pasienter med dokumentert benign etnisk nøytropeni (BEN). For å fortsette behandlingen må ANC overvåkes regelmessig [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ].

Doseringsinformasjon

Startdosen er 12,5 mg én gang daglig eller to ganger daglig. Den totale daglige dosen kan økes i trinn på 25 mg til 50 mg per dag, hvis den tolereres godt, for å oppnå en måldose på 300 mg til 450 mg per dag (administrert i delte doser) innen utgangen av 2 uker. Deretter kan dosen økes en gang i uken eller to ganger i uken, i trinn på opptil 100 mg. Maksimal dose er 900 mg per dag. For å minimere risikoen for ortostatisk hypotensjon, bradykardi og synkope, er det nødvendig å bruke denne lave startdosen, gradvis titreringsplan og delte doser [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ].

CLOZARIL kan tas med eller uten mat [se Farmakokinetikk ].

Vedlikeholdsbehandling

Generelt bør pasienter som responderer på CLOZARIL fortsette vedlikeholdsbehandlingen med sin effektive dose utover den akutte episoden.

Seponering av behandling

Metode for seponering av behandling vil variere avhengig av pasientens siste ANC:

. Se tabell 2 eller 3 for passende ANC-overvåking basert på nivået av nøytropeni dersom brå behandlingsavbrudd er nødvendig på grunn av moderat til alvorlig nøytropeni. . Reduser dosen gradvis over en periode på 1 til 2 uker hvis seponering av CLOZARIL 50 mg-behandling er planlagt og det ikke er tegn på moderat til alvorlig nøytropeni. . For brå seponering av klozapin av en grunn som ikke er relatert til nøytropeni, anbefales fortsettelse av eksisterende ANC-overvåking for pasienter med generell populasjon inntil deres ANC er ≥1500/μL og for BEN-pasienter inntil deres ANC er ≥1000/μL eller over baseline. . Ytterligere ANC-overvåking er nødvendig for enhver pasient som rapporterer feberstart (temperatur på 38,5 °C eller 101,3 °F eller høyere) i løpet av de 2 ukene etter seponering [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ]. . Overvåk alle pasienter nøye for tilbakefall av psykotiske symptomer og symptomer relatert til kolinerg tilbakeslag som kraftig svette, hodepine, kvalme, oppkast og diaré.

Reinitiering av behandling

Ved restart av CLOZARIL hos pasienter som har seponert CLOZARIL (dvs. 2 dager eller mer siden siste dose), start på nytt med 12,5 mg én gang daglig eller to ganger daglig. Dette er nødvendig for å minimere risikoen for hypotensjon, bradykardi og synkope [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ]. Hvis denne dosen tolereres godt, kan dosen økes til den tidligere terapeutiske dosen raskere enn anbefalt for initial behandling.

Dosejusteringer ved samtidig bruk av CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4-hemmere eller CYP1A2, CYP3A4-induktorer

Dosejusteringer kan være nødvendig hos pasienter med samtidig bruk av: sterke CYP1A2-hemmere (f.eks. fluvoksamin, ciprofloksacin eller enoksacin); moderate eller svake CYP1A2-hemmere (f.eks. orale prevensjonsmidler eller koffein); CYP2D6- eller CYP3A4-hemmere (f.eks. cimetidin, escitalopram, erytromycin, paroksetin, bupropion, fluoksetin, kinidin, duloksetin, terbinafin eller sertralin); CYP3A4-induktorer (f.eks. fenytoin, karbamazepin, johannesurt og rifampin); eller CYP1A2-induktorer (f.eks. tobakksrøyking) (tabell 1) [se NARKOTIKAHANDEL ].

Nedsatt nyre- eller leverfunksjon eller dårlige CYP2D6-metabolisatorer

Det kan være nødvendig å redusere CLOZARIL 50 mg-dosen hos pasienter med betydelig nedsatt nyre- eller leverfunksjon, eller hos CYP2D6-fattige metabolisatorer [se Bruk i spesifikke populasjoner ].

HVORDAN LEVERES

Doseringsformer og styrker

CLOZARIL (klozapin) er tilgjengelig som 25 mg, 50 mg og 100 mg runde, blekgule, ubelagte tabletter med lettere skåre på den ene siden. Clozaril (clozapin) 200 mg tabletter er kapselformede, blekgule, ubestrøede tabletter med en lett skåre på den ene siden.

CLOZARIL® (klozapin) tabletter

25 mg

Rund, blekgul, ubestrøket tablett. Preget med "CLOZARIL" én gang på periferien av den ene siden. Preget med et forenklet partitur og "25" én gang på den andre siden. Flaske på 100 .......... NDC 69809-0126-05

50 mg

Rund, blekgul, ubestrøket tablett. Preget med "CLOZARIL" én gang på periferien av den ene siden. Preget "50", en forenklet partitur og "mg" på den andre siden. Flaske på 100 .......... NDC 69809-0130-05

100 mg

Rund, blekgul, ubestrøket tablett. Preget med "CLOZARIL" én gang på periferien av den ene siden. Preget med et forenklet partitur og "100" én gang på den andre siden. Flaske på 100 .......... NDC 69809-0127-05

200 mg

Kapselformet, blekgul, ubestrøket tablett. Preget med "CLOZARIL" én gang på den ene siden. Preget med "200", en forenklet partitur og "mg" på den andre siden. Flaske på 100 .......... NDC 69809-0135-05

Oppbevaring og håndtering

Lagringstemperaturen bør ikke overstige 30°C (86°F).

Oppbevares utilgjengelig for barn.

Distribuert av: HLS Therapeutics (USA), Inc., Rosemont, PA 19010, (844) 457-8721. Revidert: februar 2021

BIVIRKNINGER

Følgende bivirkninger er omtalt mer detaljert i andre deler av merkingen:

. Alvorlig nøytropeni [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ] . Ortostatisk hypotensjon, bradykardi og synkope [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ] . Falls [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ] . Anfall [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ] . Myokarditt, kardiomyopati og mitralklaffinkompetanse [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ] . Økt dødelighet hos eldre pasienter med demensrelatert psykose [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ] . Gastrointestinal hypomotilitet med alvorlige komplikasjoner [Se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ] . Eosinofili [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ] . QT-intervallforlengelse [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ] . Metabolske endringer (hyperglykemi og diabetes mellitus, dyslipidemi og vektøkning) [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ] . Malignt nevroleptikasyndrom [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ] . Levertoksisitet [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ] . Feber [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ] . Lungeemboli [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ] . Antikolinerg toksisitet [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ] . Interferens med kognitiv og motorisk ytelse [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ] . Tardiv dyskinesia [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ] . Cerebrovaskulære bivirkninger [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ] . Tilbakefall av psykose og kolinergisk tilbakefall etter brå seponering [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ]

Erfaring fra kliniske forsøk

Fordi kliniske studier utføres under vidt forskjellige forhold, kan bivirkningsrater observert i kliniske studier av et medikament ikke sammenlignes direkte med rater i kliniske studier av et annet legemiddel og gjenspeiler kanskje ikke ratene observert i klinisk praksis.

De vanligst rapporterte bivirkningene (≥5 %) i kliniske studier med CLOZARIL var: CNS-reaksjoner, inkludert sedasjon, svimmelhet/vertigo, hodepine og skjelving; kardiovaskulære reaksjoner, inkludert takykardi, hypotensjon og synkope; reaksjoner i det autonome nervesystemet, inkludert hypersalivasjon, svette, munntørrhet og synsforstyrrelser; gastrointestinale reaksjoner, inkludert forstoppelse og kvalme; og feber. Tabell 9 oppsummerer de vanligst rapporterte bivirkningene (≥5 %) hos CLOZARIL-behandlede pasienter (sammenlignet med klorpromazin-behandlede pasienter) i den pivotale, 6-ukers kontrollerte studien med behandlingsresistent schizofreni.

Tabell 10 oppsummerer bivirkningene rapportert hos CLOZARIL-behandlede pasienter med en frekvens på 2 % eller mer på tvers av alle CLOZARIL-studier (unntatt den 2-årige InterSePT™-studien). Disse frekvensene er ikke justert for eksponeringens varighet.

Tabell 11 oppsummerer de vanligst rapporterte bivirkningene (>10 % av CLOZARIL- eller olanzapingruppen) i InterSePT™-studien. Dette var en adekvat og godt kontrollert, to-årig studie som evaluerte effekten av CLOZARIL i forhold til olanzapin for å redusere risikoen for selvmordsatferd hos pasienter med schizofreni eller schizoaffektiv lidelse. Satsene er ikke justert for eksponeringens varighet.

Dystoni

Klasseeffekt

Symptomer på dystoni, langvarige unormale sammentrekninger av muskelgrupper, kan forekomme hos følsomme individer i løpet av de første dagene av behandlingen. Dystoniske symptomer inkluderer: spasmer i nakkemusklene, noen ganger utvikler seg til tetthet i halsen, svelgevansker, pustevansker og/eller tungefremspring. Selv om disse symptomene kan oppstå ved lave doser, forekommer de hyppigere og med større alvorlighetsgrad med høy styrke og ved høyere doser av førstegenerasjons antipsykotiske legemidler. En forhøyet risiko for akutt dystoni er observert hos menn og yngre aldersgrupper.

Postmarketing-erfaring

Følgende bivirkninger er identifisert under bruk av klozapin etter godkjenning. Fordi disse reaksjonene rapporteres frivillig fra en populasjon av usikker størrelse, er det ikke alltid mulig å pålitelig estimere frekvensen deres eller etablere en årsakssammenheng med legemiddeleksponering.

Sentralnervesystemet

Delirium, EEG unormalt, myoklonus, parestesi, mulig katapleksi, status epilepticus, tvangssymptomer, restless leg syndrome og kolinerge rebound-bivirkninger etter seponering.

Sirkulasjonssystem

Atrie- eller ventrikkelflimmer, ventrikkeltakykardi, hjertebank, QT-intervallforlengelse, Torsades de Pointes, mitralklaffinkompetanse assosiert med klozapinrelatert kardiomyopati, hjerteinfarkt, hjertestans, myokarditt og periorbitalt ødem.

Endokrine system

Pseudofeokromocytom

Mage-tarmsystemet

Akutt pankreatitt, dysfagi, spyttkjertelhevelse, kolitt, megacolon, intestinal iskemi eller infarkt.

Lever og gallesystem

Kolestase, hepatitt, gulsott, hepatotoksisitet, leversteatose, levernekrose, leverfibrose, levercirrhose, leverskade (lever, kolestatisk og blandet) og leversvikt.

Forstyrrelser i immunsystemet

Angioødem, leukocytoklastisk vaskulitt.

Urogenital system

Akutt interstitiell nefritis, nattlig enurese, priapisme, nyresvikt og retrograd ejakulasjon.

Hud- og subkutane vevslidelser

Overfølsomhetsreaksjoner: lysfølsomhet, vaskulitt, erythema multiforme, hudpigmenteringsforstyrrelse og Stevens-Johnsons syndrom.

Muskel- og skjelettsystemet og bindevevslidelser

Myastenisk syndrom, rabdomyolyse og systemisk lupus erythematosus.

Luftveiene

Aspirasjon, pleural effusjon, lungebetennelse, nedre luftveisinfeksjon, søvnapné.

Hemisk og lymfatisk system

Mild, moderat eller alvorlig leukopeni, agranulocytose, granulocytopeni, redusert WBC, dyp venetrombose, forhøyet hemoglobin/hematokrit, økt erytrocyttsedimentasjonshastighet (ESR), sepsis, trombocytose og trombocytopeni.

Synsforstyrrelser

Smalvinklet glaukom.

Diverse

Kreatinfosfokinaseøkning, hyperurikemi, hyponatremi, polyserositt og vekttap.

NARKOTIKAHANDEL

Potensial for andre legemidler å påvirke CLOZARIL

Klozapin er et substrat for mange cytokrom P450 isozymer, spesielt CYP1A2, CYP3A4 og CYP2D6. Vær forsiktig når du administrerer CLOZARIL 100 mg samtidig med legemidler som induserer eller hemmer disse enzymene.

CYP1A2-hemmere

Samtidig bruk av CLOZARIL og CYP1A2-hemmere kan øke plasmanivåene av klozapin, noe som potensielt kan resultere i bivirkninger. Reduser CLOZARIL-dosen til en tredjedel av den opprinnelige dosen når CLOZARIL gis samtidig med sterke CYP1A2-hemmere (f.eks. fluvoksamin, ciprofloksacin eller enoksacin). CLOZARIL-dosen bør økes til den opprinnelige dosen når samtidig administrering av sterke CYP1A2-hemmere seponeres [se DOSERING OG ADMINISTRASJON , KLINISK FARMAKOLOGI ].

Moderate eller svake CYP1A2-hemmere inkluderer orale prevensjonsmidler og koffein. Overvåk pasienter nøye når CLOZARIL gis samtidig med disse inhibitorene. Vurder å redusere CLOZARIL 25 mg-dosen om nødvendig [se DOSERING OG ADMINISTRASJON ].

CYP2D6- og CYP3A4-hemmere

Samtidig behandling med CLOZARIL og CYP2D6 eller CYP3A4-hemmere (f.eks. cimetidin, escitalopram, erytromycin, paroksetin, bupropion, fluoksetin, kinidin, duloksetin, terbinafin eller sertralin) kan øke klozapinnivået og føre til bivirkninger KLINISK FARMAKOLOGI ]. Vær forsiktig og overvåk pasienter nøye ved bruk av slike inhibitorer. Vurder å redusere dosen CLOZARIL 100 mg [se DOSERING OG ADMINISTRASJON ].

CYP1A2 og CYP3A4 indusere

Samtidig behandling med legemidler som induserer CYP1A2 eller CYP3A4 kan redusere plasmakonsentrasjonen av klozapin, noe som resulterer i redusert effektivitet av CLOZARIL. Tobakksrøyk er en moderat induktor av CYP1A2. Sterke CYP3A4-induktorer inkluderer karbamazepin, fenytoin, johannesurt og rifampin. Det kan være nødvendig å øke dosen CLOZARIL 50 mg hvis det brukes samtidig med indusere av disse enzymene. Samtidig bruk av CLOZARIL og sterke CYP3A4-induktorer anbefales imidlertid ikke [se DOSERING OG ADMINISTRASJON ].

Vurder å redusere CLOZARIL 50 mg-dosen ved seponering av samtidig administrerte enzyminduktorer; fordi seponering av induktorer kan føre til økte plasmanivåer av klozapin og økt risiko for bivirkninger [se DOSERING OG ADMINISTRASJON ].

Antikolinerge legemidler

Samtidig behandling med klozapin og andre legemidler med antikolinerg aktivitet (f.eks. benztropin, cyklobenzaprin, difenhydramin) kan øke risikoen for antikolinerg toksisitet og alvorlige gastrointestinale bivirkninger relatert til hypomotilitet. Unngå samtidig bruk av CLOZARIL og antikolinerge legemidler når det er mulig [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ].

Legemidler som forårsaker QT-intervallforlengelse

Vær forsiktig når du administrerer samtidig medisiner som forlenger QT-intervallet eller hemmer metabolismen av klozapin. Legemidler som forårsaker QT-forlengelse inkluderer: spesifikke antipsykotika (f.eks. ziprasidon, iloperidon, klorpromazin, tioridazin, mesoridazin, droperidol og pimozid), spesifikke antibiotika (f.eks. erytromycin, gatifloxacin, moxifloxacin, sparfloxacin, Klasse 1A-antibiotika (Klasse 1A) prokainamid) eller klasse III antiarytmika (f.eks. amiodaron, sotalol) og andre (f.eks. pentamidin, levometadylacetat, metadon, halofantrin, meflokin, dolasetronmesylat, probukol eller takrolimus) [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ].

Potensial for CLOZARIL å påvirke andre legemidler

Samtidig bruk av CLOZARIL 25 mg og andre legemidler metabolisert av CYP2D6 kan øke nivåene av disse CYP2D6-substratene. Vær forsiktig når du samtidig administrerer CLOZARIL 50 mg med andre legemidler som metaboliseres av CYP2D6. Det kan være nødvendig å bruke lavere doser av slike legemidler enn det som vanligvis er foreskrevet. Slike legemidler inkluderer spesifikke antidepressiva, fenotiaziner, karbamazepin og type 1C antiarytmika (f.eks. propafenon, flekainid og enkainid).

ADVARSLER

Inkludert som en del av FORHOLDSREGLER seksjon.

FORHOLDSREGLER

Alvorlig nøytropeni

Bakgrunn

CLOZARIL kan forårsake nøytropeni (lavt absolutt nøytrofiltall (ANC)), definert som en reduksjon under normale nivåer av blodnøytrofiler før behandling. ANC er vanligvis tilgjengelig som en komponent av den komplette blodtellingen (CBC), inkludert differensial, og er mer relevant for legemiddelindusert nøytropeni enn antallet hvite blodlegemer (WBC). ANC kan også beregnes ved å bruke følgende formel: ANC er lik total WBC-telling multiplisert med den totale prosentandelen av nøytrofiler oppnådd fra differensialen (nøytrofile "segs" pluss nøytrofile "bånd"). Andre granulocytter (basofiler og eosinofiler) bidrar minimalt til nøytropeni og måling av dem er ikke nødvendig [se BIVIRKNINGER ]. Nøytropeni kan være mild, moderat eller alvorlig (se tabell 2 og 3). For å forbedre og standardisere forståelsen, erstatter "alvorlig nøytropeni" de tidligere begrepene alvorlig leukopeni, alvorlig granulocytopeni eller agranulocytose.

Alvorlig nøytropeni, ANC mindre enn (

To separate håndteringsalgoritmer er gitt nedenfor, den første for pasienter i den generelle befolkningen, og den andre for pasienter som er identifisert å ha nøytropeni i utgangspunktet.

CLOZARIL behandling og overvåking i den generelle pasientpopulasjonen (se tabell 2)

Skaff en CBC, inkludert ANC-verdien, før du starter behandling med CLOZARIL 25 mg for å sikre tilstedeværelsen av et normalt baseline nøytrofiltall (lik eller større enn 1500/μL) og for å tillate senere sammenligninger. Pasienter i den generelle populasjonen med ANC lik eller større enn (≥)1500/μL anses innenfor normalområdet (tabell 2) og er kvalifisert til å starte behandling. Ukentlig ANC-overvåking er nødvendig for alle pasienter i løpet av de første 6 månedene av behandlingen. Hvis en pasients ANC forblir lik eller større enn 1500/μL de første 6 månedene av behandlingen, kan overvåkingsfrekvensen reduseres til annenhver uke de neste 6 månedene. Hvis ANC forblir lik eller større enn 1500/μL i de andre 6 månedene med kontinuerlig behandling, kan ANC-overvåkingsfrekvensen reduseres til én gang hver 4. uke deretter.

CLOZARIL Behandling og overvåking hos pasienter med benign etnisk nøytropeni (se tabell 3)

Benign etnisk nøytropeni (BEN) er en tilstand som observeres i visse etniske grupper hvis gjennomsnittlige ANC-verdier er lavere enn "standard" laboratorieområder for nøytrofiler. Det er oftest observert hos individer av afrikansk avstamning (omtrentlig prevalens på 25-50%), noen etniske grupper i Midtøsten og i andre ikke-kaukasiske etniske grupper med mørkere hud. BEN er mer vanlig hos menn. Pasienter med BEN har normalt hematopoietisk stamcelleantall og myeloide modning, er friske og lider ikke av gjentatte eller alvorlige infeksjoner. De har ikke økt risiko for å utvikle CLOZARIL-indusert nøytropeni. Ytterligere evaluering kan være nødvendig for å avgjøre om baseline nøytropeni skyldes BEN. Vurder hematologisk konsultasjon før oppstart eller under behandling med CLOZARIL 50 mg etter behov.

Pasienter med BEN krever en annen ANC-algoritme for CLOZARIL-behandling på grunn av deres lavere baseline ANC-nivåer. Tabell 3 gir retningslinjer for håndtering av CLOZARIL 100 mg-behandling og ANC-overvåking hos pasienter med BEN.

Generelle retningslinjer for behandling av alle pasienter med feber eller med nøytropeni

. Feber: Avbryt CLOZARIL som et forsiktighetstiltak hos enhver pasient som utvikler feber, definert som en temperatur på 38,5 °C [101,3 °F] eller høyere, og oppnå et ANC-nivå. Feber er ofte det første tegn på nøytropen infeksjon. . ANC mindre enn 1000/μL: Hvis det oppstår feber hos en pasient med ANC mindre enn 1000/μL, initier passende oppfølging og behandling for infeksjon og se tabell 2 eller 3 for behandling. . Vurder hematologisk konsultasjon. . Se Malignt nevroleptikasyndrom [NMS] og feber under ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER og Instruksjoner for pasienter, under PASIENTINFORMASJON .

Utfordring på nytt etter en ANC mindre enn 500/μL (alvorlig nøytropeni)

For noen pasienter som opplever alvorlig CLOZARIL-relatert nøytropeni, kan risikoen for alvorlig psykiatrisk sykdom ved seponering av CLOZARIL-behandlingen være større enn risikoen for ny provokasjon (f.eks. pasienter med alvorlig schizofren sykdom som ikke har andre behandlingsalternativer enn CLOZARIL). En hematologisk konsultasjon kan være nyttig for å bestemme seg for å utfordre en pasient på nytt. Generelt skal imidlertid ikke pasienter som utvikler alvorlig nøytropeni behandles på nytt med CLOZARIL eller et klozapinprodukt.

Hvis en pasient vil bli utfordret på nytt, bør klinikeren vurdere terskler gitt i tabell 2 og 3, pasientens medisinske og psykiatriske historie, en diskusjon med pasienten og hans/hennes omsorgsperson om fordelene og risikoene ved å gjenta CLOZARIL 50 mg, og alvorlighetsgraden og egenskapene til den nøytropene episoden.

Bruk av CLOZARIL med andre legemidler assosiert med nøytropeni

Det er uklart om samtidig bruk av andre legemidler som er kjent for å forårsake nøytropeni øker risikoen eller alvorlighetsgraden av CLOZARIL-indusert nøytropeni. Det er ingen sterk vitenskapelig begrunnelse for å unngå behandling med CLOZARIL hos pasienter som samtidig behandles med disse legemidlene. Hvis CLOZARIL 100 mg brukes samtidig med et middel som er kjent for å forårsake nøytropeni (f.eks. enkelte kjemoterapeutiske midler), bør du vurdere å overvåke pasienter tettere enn behandlingsretningslinjene gitt i tabell 2 og 3. Rådfør deg med den behandlende onkologen hos pasienter som får samtidig kjemoterapi.

Clozapin REMS-program

CLOZARIL er kun tilgjengelig gjennom et begrenset program under et REMS kalt Clozapine REMS-programmet på grunn av risikoen for alvorlig nøytropeni.

Viktige krav til Clozapine REMS-programmet inkluderer:

. Helsepersonell som foreskriver CLOZARIL 25mg må være sertifisert med programmet ved å melde seg på og fullføre opplæring . Pasienter som får CLOZARIL 100 mg må registreres i programmet og overholde ANC-testings- og overvåkingskravene . Apoteker som utleverer CLOZARIL 50mg må være sertifisert med programmet ved å melde seg på og fullføre opplæring og må kun gi til pasienter som er kvalifisert til å motta CLOZARIL

Ytterligere informasjon er tilgjengelig på www.clozapinerems.com eller 1-844-267-8678.

Ortostatisk hypotensjon, bradykardi og synkope

Hypotensjon, bradykardi, synkope og hjertestans har forekommet ved behandling med klozapin. Risikoen er høyest under den første titreringsperioden, spesielt ved rask doseøkning. Disse reaksjonene kan oppstå med den første dosen, ved doser så lave som 12,5 mg. Disse reaksjonene kan være dødelige. Syndromet er forenlig med nevralt mediert refleksbradykardi (NMRB).

Behandlingen må begynne med en maksimal dose på 12,5 mg én gang daglig eller to ganger daglig. Den totale daglige dosen kan økes i trinn på 25 mg til 50 mg per dag, hvis den tolereres godt, til en måldose på 300 mg til 450 mg per dag (administrert i delte doser) innen utgangen av 2 uker. Deretter kan dosen økes ukentlig eller to ganger ukentlig, i trinn på opptil 100 mg. Maksimal dose er 900 mg per dag. Bruk forsiktig titrering og en delt doseringsplan for å minimere risikoen for alvorlige kardiovaskulære reaksjoner [se DOSERING OG ADMINISTRASJON ]. Vurder å redusere dosen hvis hypotensjon oppstår. Ved gjenoppstart av pasienter som selv har hatt et kort intervall av CLOZARIL (dvs. 2 dager eller mer siden siste dose), restart behandlingen med 12,5 mg én gang daglig eller to ganger daglig [se DOSERING OG ADMINISTRASJON ].

Bruk CLOZARIL med forsiktighet hos pasienter med kardiovaskulær sykdom (historie med hjerteinfarkt eller iskemi, hjertesvikt eller ledningsforstyrrelser), cerebrovaskulær sykdom og tilstander som kan disponere pasienter for hypotensjon (f.eks. samtidig bruk av antihypertensiva, dehydrering og hypovolemi).

Falls

CLOZARIL 25mg kan forårsake søvnighet, postural hypotensjon, motorisk og sensorisk ustabilitet, som kan føre til fall og følgelig brudd eller andre skader. For pasienter med sykdommer, tilstander eller medisiner som kan forverre disse effektene, fullfør fallrisikovurderinger ved oppstart av antipsykotisk behandling og gjentatte ganger for pasienter på langvarig antipsykotisk behandling.

Anfall

Anfall har blitt anslått å forekomme i forbindelse med bruk av klozapin med en kumulativ forekomst etter ett år på omtrent 5 %, basert på forekomsten av ett eller flere anfall hos 61 av 1743 pasienter som ble eksponert for klozapin under kliniske tester før markedsføring i hjemmet (dvs. , en rårente på 3,5 %). Risikoen for anfall er doserelatert. Start behandlingen med en lav dose (12,5 mg), titrér sakte og bruk delt dosering.

Vær forsiktig når du administrerer CLOZARIL 50 mg til pasienter med tidligere anfall eller andre disponerende risikofaktorer for anfall (f.eks. hodetraumer eller annen CNS-patologi, bruk av medisiner som senker anfallsterskelen eller alkoholmisbruk). På grunn av den betydelige risikoen for anfall forbundet med bruk av CLOZARIL, må pasienter være forsiktige med å engasjere seg i enhver aktivitet der plutselig tap av bevissthet kan forårsake alvorlig risiko for seg selv eller andre (f.eks. bilkjøring, betjening av komplekse maskiner, svømming, klatring).

Myokarditt, kardiomyopati og mitralklaffinkompetanse

Myokarditt og kardiomyopati har oppstått ved bruk av CLOZARIL. Disse reaksjonene kan være dødelige. Seponer CLOZARIL 25 mg og få en hjerteevaluering ved mistanke om myokarditt eller kardiomyopati. Pasienter med klozapin-assosiert myokarditt eller kardiomyopati i anamnesen bør vanligvis ikke behandles med CLOZARIL på nytt. Imidlertid, hvis fordelen med CLOZARIL 25 mg-behandling vurderes å oppveie den potensielle risikoen for tilbakevendende myokarditt eller kardiomyopati, kan legen vurdere ny behandling med CLOZARIL i samråd med en kardiolog, etter en fullstendig hjerteevaluering og under nøye overvåking.

Vurder muligheten for myokarditt eller kardiomyopati hos pasienter som får CLOZARIL som viser seg med brystsmerter, dyspné, vedvarende takykardi i hvile, hjertebank, feber, influensalignende symptomer, hypotensjon, andre tegn eller symptomer på hjertesvikt, eller elektrokardiografiske funn (lave spenninger, ST-T-avvik, arytmier, avvik i høyre akse og dårlig R-bølgeprogresjon). Myokarditt oppstår oftest i løpet av de første 2 månedene av klozapinbehandling. Symptomer på kardiomyopati oppstår vanligvis senere enn klozapin-assosiert myokarditt og vanligvis etter 8 ukers behandling. Imidlertid kan myokarditt og kardiomyopati oppstå når som helst under behandlingen med CLOZARIL. Det er vanlig at uspesifikke influensalignende symptomer som ubehag, myalgi, pleuritiske brystsmerter og lavgradig feber går foran mer åpenbare tegn på hjertesvikt. Typiske laboratoriefunn inkluderer forhøyet troponin I eller T, forhøyet kreatininkinase-MB, perifer eosinofili og forhøyet C-reaktivt protein (CRP). Roentgenogram av brystet kan vise forstørrelse av hjertesilhuetten, og hjerteavbildning (ekkokardiogram, radionukleotidstudier eller hjertekateterisering) kan avsløre tegn på venstre ventrikkeldysfunksjon. Hos pasienter som er diagnostisert med kardiomyopati mens de tar CLOZARIL 50 mg mitralklaffinkompetanse er rapportert. Disse tilfellene rapporterte enten mild eller moderat mitral regurgitasjon på todimensjonal ekkokardiografi. Hos pasienter med mistanke om kardiomyopati, vurder en 2D-ekko-dopplerundersøkelse for å identifisere mitralklaffinkompetanse.

Økt dødelighet hos eldre pasienter med demensrelatert psykose

Eldre pasienter med demensrelatert psykose behandlet med antipsykotiske legemidler har økt risiko for død. Analyser av 17 placebokontrollerte studier (modal varighet på 10 uker), hovedsakelig hos pasienter som tok atypiske antipsykotiske legemidler, viste en risiko for død hos legemiddelbehandlede pasienter på mellom 1,6 til 1,7 ganger risikoen for død hos placebobehandlede pasienter. I løpet av en typisk 10-ukers kontrollert studie var dødsraten hos medikamentbehandlede pasienter ca. 4,5 %, sammenlignet med en rate på ca. 2,6 % i placebogruppen. Selv om dødsårsakene var forskjellige, så de fleste dødsfallene ut til å være enten kardiovaskulære (f.eks. hjertesvikt, plutselig død) eller smittsomme (f.eks. lungebetennelse) av natur. Observasjonsstudier tyder på at, i likhet med atypiske antipsykotiske legemidler, kan behandling med konvensjonelle antipsykotiske legemidler øke dødeligheten i denne populasjonen. Det er ikke klart i hvilken grad funnene av økt dødelighet i observasjonsstudier kan tilskrives det antipsykotiske legemidlet i motsetning til enkelte kjennetegn(er). CLOZARIL er ikke godkjent for behandling av pasienter med demensrelatert psykose [se ADVARSEL i boks ].

Gastrointestinal hypomotilitet med alvorlige komplikasjoner

Alvorlige gastrointestinale bivirkninger har oppstått ved bruk av CLOZARIL, primært på grunn av dets potente antikolinerge effekt og resulterende gastrointestinal hypomotilitet. Etter markedsføringserfaring varierer rapporterte effekter fra forstoppelse til paralytisk ileus. Økt frekvens av forstoppelse og forsinket diagnose og behandling økte risikoen for alvorlige komplikasjoner av gastrointestinal hypomotilitet, noe som resulterer i intestinal obstruksjon, fecal impaction, megacolon og intestinal iskemi eller infarkt [se BIVIRKNING ]. Disse reaksjonene har resultert i sykehusinnleggelse, kirurgi og død. Risikoen for alvorlige bivirkninger økes ytterligere med antikolinerge medisiner (og andre medisiner som reduserer gastrointestinal peristaltikk); derfor bør samtidig bruk unngås når det er mulig [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER , NARKOTIKAHANDEL ].

Før igangsetting av CLOZARIL 50 mg, screen for forstoppelse og behandle etter behov. Subjektive symptomer på forstoppelse gjenspeiler kanskje ikke nøyaktig graden av gastrointestinal hypomotilitet hos pasienter behandlet med CLOZARIL. Revurder derfor tarmfunksjonen ofte med nøye oppmerksomhet på eventuelle endringer i frekvensen eller karakteren av avføring, samt tegn og symptomer på komplikasjoner av hypomotilitet (f.eks. kvalme, oppkast, oppblåst mage, magesmerter). Hvis forstoppelse eller gastrointestinal hypomotilitet blir identifisert, overvåk nøye og behandle umiddelbart med passende avføringsmidler, etter behov, for å forhindre alvorlige komplikasjoner. Vurder profylaktiske avføringsmidler hos høyrisikopasienter.

Eosinofili

Eosinofili, definert som et eosinofiltall i blodet på over 700/μL, har oppstått ved behandling med CLOZARIL 100 mg. I kliniske studier utviklet omtrent 1 % av pasientene eosinofili. Klozapinrelatert eosinofili oppstår vanligvis i løpet av den første behandlingsmåneden. Hos noen pasienter har det vært assosiert med myokarditt, pankreatitt, hepatitt, kolitt og nefritt. Slik organpåvirkning kan være forenlig med en legemiddelreaksjon med eosinofili og systemisk symptomsyndrom (DRESS), også kjent som medikamentindusert overfølsomhetssyndrom (DIHS). Hvis eosinofili utvikler seg under behandling med CLOZARIL, evaluer umiddelbart for tegn og symptomer på systemiske reaksjoner, slik som utslett eller andre allergiske symptomer, myokarditt eller annen organspesifikk sykdom assosiert med eosinofili. Ved mistanke om CLOZARIL-relatert systemisk sykdom, seponer CLOZARIL 50 mg umiddelbart.

Hvis en årsak til eosinofili som ikke er relatert til CLOZARIL 50 mg blir identifisert (f.eks. astma, allergier, kollagen vaskulær sykdom, parasittiske infeksjoner og spesifikke neoplasmer), behandle den underliggende årsaken og fortsett CLOZARIL.

Klozapinrelatert eosinofili har også forekommet i fravær av organinvolvering og kan forsvinne uten intervensjon. Det er rapportert om vellykket gjentakelse etter seponering av klozapin, uten tilbakefall av eosinofili. I fravær av organinvolvering, fortsett CLOZARIL under nøye overvåking. Hvis det totale eosinofiltallet fortsetter å øke over flere uker i fravær av systemisk sykdom, bør beslutningen om å avbryte CLOZARIL 25 mg-behandlingen og gjenoppta behandling etter at eosinofiltallet reduseres, baseres på den samlede kliniske vurderingen, i samråd med en internist eller hematolog.

QT-intervallforlengelse

QT-forlengelse, Torsade de Pointes og andre livstruende ventrikulære arytmier, hjertestans og plutselig død har forekommet med CLOZARIL 100 mg behandling. Ved forskrivning av CLOZARIL, vurder tilstedeværelsen av ytterligere risikofaktorer for QT-forlengelse og alvorlige kardiovaskulære reaksjoner. Tilstander som øker disse risikoene inkluderer følgende: historie med QT-forlengelse, langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller plutselig hjertedød, betydelig hjertearytmi, nylig hjerteinfarkt, ukompensert hjertesvikt, behandling med andre medisiner som forårsaker QT-forlengelse, behandling med medisiner som hemmer metabolismen av klozapin, og elektrolyttavvik.

Før du starter behandling med CLOZARIL 25 mg, utfør en nøye fysisk undersøkelse, sykehistorie og samtidig medikamenthistorie. Vurder å få et baseline-EKG og serumkjemipanel. Korriger elektrolyttavvik. Seponer CLOZARIL 25mg hvis QTc-intervallet overstiger 500 msek. Hvis pasienter opplever symptomer som samsvarer med Torsades de Pointes, eller andre arytmier (f.eks. synkope, presynkope, svimmelhet eller hjertebank), få en hjerteevaluering og seponer CLOZARIL.

Vær forsiktig når du administrerer samtidig medisiner som forlenger QT-intervallet eller hemmer metabolismen av CLOZARIL. Legemidler som forårsaker QT-forlengelse inkluderer: spesifikke antipsykotika (f.eks. ziprasidon, iloperidon, klorpromazin, tioridazin, mesoridazin, droperidol, pimozid), spesifikke antibiotika (f.eks. erytromycin, gatifloxacin, moksifloksacin, sparfloxacin), klasse 1A-antikinarrhytiske, medisiner, prokainamid) eller klasse III antiarytmika (f.eks. amiodaron, sotalol) og andre (f.eks. pentamidin, levometadylacetat, metadon, halofantrin, meflokin, dolasetronmesylat, probukol eller takrolimus). Klozapin metaboliseres primært av CYP-isoenzymene 1A2, 2D6 og 3A4. Samtidig behandling med hemmere av disse enzymene kan øke konsentrasjonen av CLOZARIL [se NARKOTIKAHANDEL og KLINISK FARMAKOLOGI ].

Hypokalemi og hypomagnesemi øker risikoen for QT-forlengelse. Hypokalemi kan skyldes vanndrivende terapi, diaré og andre årsaker. Vær forsiktig når du behandler pasienter med risiko for betydelig elektrolyttforstyrrelse, spesielt hypokalemi. Få baseline-målinger av serumkalium- og magnesiumnivåer, og overvåk elektrolytter med jevne mellomrom. Korriger elektrolyttavvik før du starter behandling med CLOZARIL.

Metabolske endringer

Atypiske antipsykotiske legemidler, inkludert CLOZARIL 50 mg, har vært assosiert med metabolske endringer som kan øke kardiovaskulær og cerebrovaskulær risiko. Disse metabolske endringene inkluderer hyperglykemi, dyslipidemi og kroppsvektøkning. Mens atypiske antipsykotiske legemidler kan gi noen metabolske endringer, har hvert legemiddel i klassen sin egen spesifikke risikoprofil.

Hyperglykemi og diabetes mellitus

Hyperglykemi, i noen tilfeller ekstrem og assosiert med ketoacidose eller hyperosmolar koma eller død, er rapportert hos pasienter behandlet med atypiske antipsykotika inkludert CLOZARIL. Vurdering av sammenhengen mellom atypisk antipsykotisk bruk og glukoseavvik kompliseres av muligheten for økt bakgrunnsrisiko for diabetes mellitus hos pasienter med schizofreni og den økende forekomsten av diabetes mellitus i befolkningen generelt. Gitt disse konfounderne, er forholdet mellom atypisk antipsykotisk bruk og hyperglykemi-relaterte bivirkninger ikke fullstendig forstått. Epidemiologiske studier tyder imidlertid på en økt risiko for behandlingsfremkommende, hyperglykemi-relaterte bivirkninger hos pasienter behandlet med de atypiske antipsykotika. Nøyaktige risikoestimater for hyperglykemi-relaterte bivirkninger hos pasienter behandlet med atypiske antipsykotika er ikke tilgjengelig.

Pasienter med en etablert diagnose av diabetes mellitus som starter på CLOZARIL 100 mg bør overvåkes regelmessig for forverring av glukosekontrollen. Pasienter med risikofaktorer for diabetes mellitus (f.eks. fedme, familiehistorie med diabetes) som starter behandling med atypiske antipsykotika, bør gjennomgå fastende blodsukkertesting i begynnelsen av behandlingen og med jevne mellomrom under behandlingen. Alle pasienter som behandles med atypiske antipsykotika bør overvåkes for symptomer på hyperglykemi, inkludert polydipsi, polyuri, polyfagi og svakhet. Pasienter som utvikler symptomer på hyperglykemi under behandling med atypiske antipsykotika bør gjennomgå fastende blodsukkertesting. I noen tilfeller har hyperglykemi gått over når det atypiske antipsykotikaet ble seponert; noen pasienter trengte imidlertid fortsettelse av antidiabetisk behandling til tross for seponering av det mistenkte legemidlet.

en samlet dataanalyse av 8 studier på voksne personer med schizofreni, var de gjennomsnittlige endringene i fastende glukosekonsentrasjon i gruppene CLOZARIL 50 mg og klorpromazin henholdsvis +11 mg/dL og +4 mg/dL. En høyere andel av CLOZARIL-gruppen viste kategoriske økninger fra baseline i fastende glukosekonsentrasjoner, sammenlignet med klorpromazingruppen (tabell 4). CLOZARIL 25 mg doser var 100–900 mg per dag (gjennomsnittlig modal dose: 512 mg per dag). Maksimal klorpromazindose var 1800 mg per dag (gjennomsnittlig modal dose: 1029 mg per dag). Median eksponeringsvarighet var 42 dager for CLOZARIL og klorpromazin.

Dyslipidemi

Uønskede endringer i lipider har forekommet hos pasienter behandlet med atypiske antipsykotika, inkludert CLOZARIL. Klinisk overvåking, inkludert baseline og periodisk oppfølging av lipidevalueringer hos pasienter som bruker CLOZARIL, anbefales.

en samlet dataanalyse av 10 studier på voksne personer med schizofreni, ble behandling med CLOZARIL assosiert med økning i totalt serumkolesterol. Det ble ikke samlet inn data om LDL- og HDL-kolesterol. Gjennomsnittlig økning i totalt kolesterol var 13 mg/dL i CLOZARIL 25 mg-gruppen og 15 mg/dL i klorpromazingruppen. I en samlet dataanalyse av 2 studier på voksne personer med schizofreni, ble behandling med CLOZARIL 50 mg assosiert med økninger i fastende serumtriglyserid. Gjennomsnittlig økning i fastende triglyserid var 71 mg/dL (54 %) i CLOZARIL 100 mg-gruppen og 39 mg/dL (35 %) i klorpromazingruppen (tabell 5). I tillegg var CLOZARIL-behandling assosiert med kategoriske økninger i totalkolesterol og triglyserid i serum, som illustrert i tabell 6. Andelen pasienter med kategorisk økning i totalkolesterol eller fastende triglyserid økte med varigheten av eksponeringen. Median varighet av eksponering for CLOZARIL 50 mg og klorpromazin var henholdsvis 45 dager og 38 dager. CLOZARIL-doseområdet var 100 mg til 900 mg daglig; maksimal klorpromazindose var 1800 mg daglig.

Vektøkning

Vektøkning har skjedd ved bruk av antipsykotika, inkludert CLOZARIL. Overvåk vekten under behandling med CLOZARIL. Tabell 7 oppsummerer dataene om vektøkning etter eksponeringsvarigheten samlet fra 11 studier med CLOZARIL og aktive komparatorer. Median eksponeringsvarighet var 609, 728 og 42 dager i henholdsvis CLOZARIL 25 mg, olanzapin og klorpromazingruppen.

Tabell 8 oppsummerer sammenslåtte data fra 11 studier på voksne personer med schizofreni som viser vektøkning ≥7 % av kroppsvekten i forhold til baseline. Median eksponeringsvarighet var 609, 728 og 42 dager i henholdsvis CLOZARIL-, olanzapin- og klorpromazingruppen.

Malignt nevroleptikasyndrom

Antipsykotiske legemidler inkludert CLOZARIL 50 mg kan forårsake et potensielt dødelig symptomkompleks referert til som malignt nevroleptikasyndrom (NMS). Kliniske manifestasjoner av NMS inkluderer hyperpyreksi, muskelstivhet, endret mental status og autonom ustabilitet (uregelmessig puls eller blodtrykk, takykardi, diaforese og hjerterytmeforstyrrelser). Tilknyttede funn kan inkludere forhøyet kreatinfosfokinase (CPK), myoglobinuri, rabdomyolyse og akutt nyresvikt.

Den diagnostiske evalueringen av pasienter med dette syndromet er komplisert. Det er viktig å vurdere tilstedeværelsen av andre alvorlige medisinske tilstander (f.eks. alvorlig nøytropeni, infeksjon, heteslag, primær CNS-patologi, sentral antikolinergisk toksisitet, ekstrapyramidale symptomer og medikamentfeber).

Behandlingen av NMS bør omfatte (1) umiddelbar seponering av antipsykotiske legemidler og andre legemidler som ikke er nødvendige for samtidig behandling, (2) intensiv symptomatisk behandling og medisinsk overvåking, og (3) behandling av komorbide medisinske tilstander. Det er ingen generell enighet om spesifikke farmakologiske behandlinger for NMS.

Dersom en pasient trenger antipsykotisk medikamentbehandling etter bedring fra NMS, bør mulig gjeninnføring av medikamentell behandling vurderes nøye. NMS kan gjenta seg. Følg nøye med hvis du starter behandling med antipsykotika på nytt.

NMS har oppstått med CLOZARIL monoterapi og med samtidig CNS-aktive medisiner, inkludert litium.

Hepatotoksisitet

Alvorlig, livstruende og i noen tilfeller dødelig levertoksisitet inkludert leversvikt, levernekrose og hepatitt er rapportert i postmarkedsføringsstudier hos pasienter behandlet med klozapin [se BIVIRKNINGER ]. Overvåk for tegn og symptomer på levertoksisitet som tretthet, ubehag, anoreksi, kvalme, gulsott, bilirubinemi, koagulopati og hepatisk encefalopati. Utfør serumtester for leverskade og vurder å seponere behandlingen permanent hvis hepatitt- eller transaminaseøkninger kombinert med andre systemiske symptomer skyldes klozapin.

Feber

Under behandling med klozapin har pasienter opplevd forbigående, klozapinrelatert feber. Maksimal forekomst er innen de første 3 ukene av behandlingen. Selv om denne feberen generelt er godartet og selvbegrensende, kan det være nødvendig å avbryte behandlingen. Feberen kan være assosiert med en økning eller reduksjon i antall hvite blodlegemer. Evaluer pasienter med feber nøye for å utelukke alvorlig nøytropeni eller infeksjon. Vurder muligheten for NMS [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ].

Lungeemboli

Lungeemboli og dyp venetrombose har forekommet hos pasienter behandlet med CLOZARIL. Vurder muligheten for lungeemboli hos pasienter som har dyp venetrombose, akutt dyspné, brystsmerter eller andre respiratoriske tegn og symptomer. Hvorvidt lungeemboli og dyp venetrombose kan tilskrives klozapin eller noen karakteristika hos pasienter er ikke klart.

Antikolinerg toksisitet

CLOZARIL 50mg har potente antikolinerge effekter. Behandling med CLOZARIL kan resultere i CNS og perifer antikolinerg toksisitet, spesielt ved høyere doser eller i overdosesituasjoner [se OVERDOSERING ]. Brukes med forsiktighet hos pasienter med en nåværende diagnose eller tidligere historie med forstoppelse, urinretensjon, klinisk signifikant prostatahypertrofi eller andre tilstander der antikolinerge effekter kan føre til betydelige bivirkninger. Når det er mulig, unngå samtidig bruk med andre antikolinerge medisiner fordi risikoen for antikolinerg toksisitet eller alvorlige gastrointestinale bivirkninger er økt [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER , NARKOTIKAHANDEL ].

Interferens med kognitiv og motorisk ytelse

CLOZARIL kan forårsake sedasjon og svekkelse av kognitiv og motorisk ytelse. Vær forsiktig med pasienter med å bruke farlige maskiner, inkludert biler, inntil de er rimelig sikre på at CLOZARIL ikke påvirker dem negativt. Disse reaksjonene kan være doserelaterte. Vurder å redusere dosen hvis de oppstår.

Tardiv dyskinesi

Tardiv dyskinesi (TD) har forekommet hos pasienter behandlet med antipsykotiske legemidler, inkludert CLOZARIL. Syndromet består av potensielt irreversible, ufrivillige, dyskinetiske bevegelser. Risikoen for TD og sannsynligheten for at den blir irreversibel antas å øke med lengre behandlingsvarighet og høyere totale kumulative doser. Syndromet kan imidlertid utvikle seg etter relativt korte behandlingsperioder ved lave doser. Forskriv CLOZARIL på en måte som er mest sannsynlig å minimere risikoen for å utvikle TD. Bruk den laveste effektive dosen og den korteste varigheten som er nødvendig for å kontrollere symptomene. Vurder med jevne mellomrom behovet for fortsatt behandling. Vurder å avbryte behandlingen hvis TD oppstår. Noen pasienter kan imidlertid trenge behandling med CLOZARIL 100 mg til tross for tilstedeværelsen av syndromet.

Det er ingen kjent behandling for TD. Syndromet kan imidlertid gi seg helt eller delvis hvis behandlingen avbrytes. Antipsykotisk behandling i seg selv kan undertrykke (eller delvis undertrykke) tegn og symptomer, og den har potensial til å maskere den underliggende prosessen. Effekten av symptomundertrykkelse på langtidsforløpet av TD er ukjent.

Cerebrovaskulære bivirkninger

I kontrollerte studier hadde eldre pasienter med demensrelatert psykose behandlet med enkelte atypiske antipsykotika økt risiko (sammenlignet med placebo) for cerebrovaskulære bivirkninger (f.eks. hjerneslag, forbigående iskemisk angrep), inkludert dødsfall. Mekanismen for denne økte risikoen er ikke kjent. En økt risiko kan ikke utelukkes for CLOZARIL eller andre antipsykotika eller andre pasientpopulasjoner. CLOZARIL 50 mg bør brukes med forsiktighet hos pasienter med risikofaktorer for cerebrovaskulære bivirkninger.

Tilbakefall av psykose og kolinergisk tilbakefall etter brå seponering av CLOZARIL

Hvis brå seponering av CLOZARIL er nødvendig (for eksempel på grunn av alvorlig nøytropeni eller en annen medisinsk tilstand) [se DOSERING OG ADMINISTRASJON , ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ], overvåk nøye for tilbakefall av psykotiske symptomer og bivirkninger relatert til kolinerg tilbakeslag, slik som kraftig svette, hodepine, kvalme, oppkast og diaré.

Ikke-klinisk toksikologi

Karsinogenese, mutagenese, svekkelse av fruktbarhet

Karsinogenese

Det ble ikke påvist karsinogent potensial i langtidsstudier på mus og rotter ved doser opp til henholdsvis 0,3 ganger og 0,4 ganger maksimalt anbefalt human dose (MRHD) på 900 mg/dag på en mg/m² kroppsoverflatebasis.

Mutagenese

Klozapin var ikke genotoksisk når det ble testet i følgende genmutasjons- og kromosomavvikstester: bakteriell Ames-test, in vitro pattedyr V79 i kinesiske hamsterceller, in vitro ikke-planlagt DNA-syntese i rottehepatocytter eller in vivo mikronukleusanalyse i mus.

Nedsatt fruktbarhet

Klozapin hadde ingen effekt på noen parametere for fertilitet, graviditet, fostervekt eller postnatal utvikling når det ble gitt oralt til hannrotter 70 dager før paring og til hunnrotter i 14 dager før paring i doser opp til 0,4 ganger MRHD på 900 mg/dag på basert på mg/m² kroppsoverflate.

Bruk i spesifikke populasjoner

Svangerskap

Graviditetskategori B

Risikosammendrag

Det er ingen tilstrekkelige eller godt kontrollerte studier av klozapin hos gravide kvinner.

Reproduksjonsstudier er utført på rotter og kaniner i doser opp til henholdsvis 0,4 og 0,9 ganger den maksimale anbefalte humane dosen (MRHD) på 900 mg/dag på en mg/m² kroppsoverflate basis. Studiene viste ingen tegn på nedsatt fertilitet eller skade på fosteret på grunn av klozapin. Fordi reproduksjonsstudier på dyr ikke alltid er prediktive for human respons, bør CLOZARIL kun brukes under graviditet hvis det er klart nødvendig.

Kliniske betraktninger

Vurder risikoen for forverring av psykose ved seponering eller endring av behandling med antipsykotiske medisiner under graviditet og etter fødsel. Vurder tidlig screening for svangerskapsdiabetes for pasienter behandlet med antipsykotiske medisiner [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ]. Nyfødte eksponert for antipsykotiske legemidler i tredje trimester av svangerskapet er i fare for ekstrapyramidale og/eller abstinenssymptomer etter fødsel. Overvåk nyfødte for symptomer på agitasjon, hypertoni, hypotoni, skjelving, somnolens, pustevansker og matvansker. Alvorlighetsgraden av komplikasjoner kan variere fra selvbegrensede symptomer til noen nyfødte som trenger intensivavdelingsstøtte og langvarig sykehusinnleggelse.

Dyredata

embryoføtale utviklingsstudier hadde klozapin ingen effekter på mors parametre, kullstørrelser eller føtale parametere når det ble gitt oralt til gravide rotter og kaniner i løpet av organogeneseperioden i doser opp til henholdsvis 0,4 og 0,9 ganger MRHD på 900 mg/dag på basis av mg/m² kroppsoverflate.

I peri/postnatale utviklingsstudier ble gravide hunnrotter administrert clozapin i løpet av den siste tredjedelen av svangerskapet og frem til dag 21 postpartum. Observasjoner ble gjort på fostre ved fødselen og i løpet av den postnatale perioden; avkommet fikk bli kjønnsmoden og paret seg. Klozapin forårsaket en reduksjon i mors kroppsvekt, men hadde ingen effekt på kullstørrelse eller kroppsvekt av verken F1- eller F2-generasjoner ved doser opptil 0,4 ganger MRHD på 900 mg/dag på en mg/m² kroppsoverflatebasis.

Ammende mødre

CLOZARIL 50 mg finnes i morsmelk. På grunn av potensialet for alvorlige bivirkninger hos ammende spedbarn fra CLOZARIL, bør det tas en beslutning om å avbryte ammingen eller å avbryte medikamentet, tatt i betraktning stoffets betydning for moren.

Pediatrisk bruk

Sikkerhet og effektivitet hos pediatriske pasienter er ikke fastslått.

Geriatrisk bruk

Det har ikke vært tilstrekkelig antall geriatriske pasienter i kliniske studier med CLOZARIL 50 mg til å avgjøre om de over 65 år skiller seg fra yngre forsøkspersoner i deres respons på CLOZARIL.

Ortostatisk hypotensjon og takykardi kan oppstå med CLOZARIL 50 mg behandling [se ADVARSEL i boks og ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ]. Eldre pasienter, spesielt de med nedsatt kardiovaskulær funksjon, kan være mer utsatt for disse effektene.

Eldre pasienter kan være spesielt utsatt for de antikolinerge effektene av CLOZARIL, som urinretensjon og forstoppelse [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ].

Velg nøye CLOZARIL 50 mg doser til eldre pasienter, ta hensyn til deres høyere frekvens av nedsatt lever-, nyre- eller hjertefunksjon, samt annen samtidig sykdom og annen medikamentell behandling. Klinisk erfaring tyder på at forekomsten av tardiv dyskinesi ser ut til å være høyest blant eldre; spesielt eldre kvinner [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ].

Pasienter med nedsatt nyre- eller leverfunksjon

Dosereduksjon kan være nødvendig hos pasienter med betydelig nedsatt nyre- eller leverfunksjon. Klozapinkonsentrasjoner kan øke hos disse pasientene, fordi klozapin blir nesten fullstendig metabolisert og deretter utskilt [se DOSERING OG ADMINISTRASJON , KLINISK FARMAKOLOGI ].

CYP2D6 Dårlige metabolisatorer

Dosereduksjon kan være nødvendig hos pasienter som metaboliserer dårlig CYP2D6. Klozapinkonsentrasjoner kan øke hos disse pasientene, fordi klozapin blir nesten fullstendig metabolisert og deretter utskilt [se DOSERING OG ADMINISTRASJON , KLINISK FARMAKOLOGI ].

Hospicepasienter

For hospicepasienter (dvs. terminalt syke pasienter med en estimert forventet levealder på seks måneder eller mindre), kan forskriveren redusere ANC-overvåkingsfrekvensen til én gang hver sjette måned, etter en diskusjon med pasienten og hans/hennes omsorgsperson. Individuelle behandlingsbeslutninger bør veie viktigheten av å overvåke ANC i sammenheng med behovet for å kontrollere psykiatriske symptomer og pasientens terminale sykdom.

OVERDOSE

Overdoseringserfaring

De hyppigst rapporterte tegnene og symptomene forbundet med overdosering av klozapin er: sedasjon, delirium, koma, takykardi, hypotensjon, respirasjonsdepresjon eller svikt; og hypersalivasjon. Det er rapporter om aspirasjonspneumoni, hjertearytmier og anfall. Fatale overdoser er rapportert med klozapin, vanligvis ved doser over 2500 mg. Det har også vært rapporter om pasienter som har kommet seg etter overdoser godt over 4 g.

Håndtering av overdosering

Det finnes ingen tilgjengelig spesifikk motgift mot en overdose av CLOZARIL. Etablere og vedlikeholde en luftvei; sørge for tilstrekkelig oksygenering og ventilasjon. Overvåk hjertestatus og vitale tegn. Bruk generelle symptomatiske og støttende tiltak. Vurder muligheten for involvering av flere rusmidler.

Kontakt et sertifisert giftkontrollsenter for den mest oppdaterte informasjonen om håndtering av overdosering (1-800Â222-1222).

KONTRAINDIKASJONER

CLOZARIL er kontraindisert hos pasienter med en historie med alvorlig overfølsomhet overfor klozapin (f.eks. fotosensitivitet, vaskulitt, erythema multiforme eller Stevens-Johnsons syndrom) eller en hvilken som helst annen komponent i CLOZARIL [se BIVIRKNINGER ].

KLINISK FARMAKOLOGI

Virkningsmekanismen

Virkningsmekanismen til klozapin er ukjent. Imidlertid har det blitt foreslått at den terapeutiske effekten av klozapin ved schizofreni er mediert gjennom antagonisme av dopamin type 2 (D2) og serotonin type 2A (5HT2A) reseptorer. CLOZARIL virker også som en antagonist ved adrenerge, kolinerge, histaminerge og andre dopaminerge og serotonerge reseptorer.

Farmakodynamikk

Klozapin viste bindingsaffinitet til følgende reseptorer: histamin H1 (Ki 1,1 nM), adrenerg α1A (Ki 1,6 nM), serotonin 5-HT6 (Ki 4 nM), serotonin 5-HT2A (Ki 5,4 nM), muskarin M (Ki 61). nM), serotonin 5-HT7 (Ki 6,3 nM), serotonin 5-HT2C (Ki 9,4 nM), dopamin D4 (Ki 24 nM), adrenerg α2A (Ki 90 nM), serotonin 5-HT3 (Ki 95 nM), serotonin 5-HT1A (Ki 120 nM), dopamin D2 (Ki 160 nM), dopamin D1 (Ki 270 nM), dopamin D5 (Ki 454 nM) og dopamin D3 (Ki 555 nM).

Klozapin forårsaker liten eller ingen økning i prolaktin.

Kliniske studier med elektroencefalogram (EEG) viste at klozapin øker delta- og theta-aktiviteten og bremser dominerende alfa-frekvenser. Forbedret synkronisering skjer. Skarp bølgeaktivitet og topp- og bølgekomplekser kan også utvikle seg. Pasienter har rapportert en intensivering av drømmeaktiviteten under klozapinbehandling. REM-søvn ble funnet å øke til 85 % av den totale søvntiden. Hos disse pasientene inntraff REM-søvn nesten umiddelbart etter innsovning.

Farmakokinetikk

Absorpsjon

Hos mennesker er CLOZARIL-tabletter (25 mg og 100 mg) like biotilgjengelige i forhold til en CLOZARIL-oppløsning. Etter oral administrering av CLOZARIL 100 mg to ganger daglig, var gjennomsnittlig steady-state maksimal plasmakonsentrasjon 319 ng/ml (område: 102 til 771 ng/ml), som skjedde i gjennomsnitt 2,5 timer (område: 1 til 6 timer) etter dosering. Gjennomsnittlig minimumskonsentrasjon ved steady state var 122 ng/ml (område: 41 til 343 ng/ml), etter 100 mg to ganger daglig dosering. Mat ser ikke ut til å påvirke den systemiske biotilgjengeligheten av CLOZARIL. CLOZARIL 50 mg kan derfor administreres med eller uten mat.

Fordeling

Klozapin er omtrent 97 % bundet til serumproteiner. Interaksjonen mellom klozapin og andre sterkt proteinbundne legemidler har ikke blitt fullstendig evaluert, men kan være viktig [se NARKOTIKAHANDEL ].

Metabolisme og utskillelse

Klozapin metaboliseres nesten fullstendig før utskillelse, og kun spormengder av uforandret legemiddel påvises i urin og avføring. Klozapin er et substrat for mange cytokrom P450 isozymer, spesielt CYP1A2, CYP2D6 og CYP3A4. Omtrent 50 % av den administrerte dosen skilles ut i urinen og 30 % i avføringen. De demetylerte, hydroksylerte og N-oksidderivatene er komponenter i både urin og avføring. Farmakologisk testing har vist at desmetylmetabolitten (norklozapin) kun har begrenset aktivitet, mens de hydroksylerte og N-oksidderivatene var inaktive. Gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid for klozapin etter en enkeltdose på 75 mg var 8 timer (område: 4 til 12 timer), sammenlignet med en gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid på 12 timer (område: 4 til 66 timer), etter oppnåelse av steady state med 100 mg to ganger daglig dosering.

En sammenligning av enkeltdose- og flerdoseadministrering av klozapin viste at eliminasjonshalveringstiden økte signifikant etter gjentatt dosering i forhold til etter enkeltdoseadministrering, noe som tyder på muligheten for konsentrasjonsavhengig farmakokinetikk. Ved steady state ble det imidlertid observert omtrentlige doseproporsjonale endringer med hensyn til AUC (areal under kurven), topp og minimum plasmakonsentrasjoner av klozapin etter administrering av 37,5, 75 og 150 mg to ganger daglig.

Studier av legemiddel-medikamentinteraksjoner

Fluvoxamin

En farmakokinetisk studie ble utført på 16 schizofrene pasienter som fikk klozapin under steady-state. Etter samtidig administrering av fluvoksamin i 14 dager var gjennomsnittlig bunnkonsentrasjon av klozapin og dets metabolitter, N-desmetylklozapin og klozapin N-oksid, forhøyet omtrent tre ganger sammenlignet med baseline steady-state konsentrasjoner.

Paroksetin, Fluoksetin og Sertralin

en studie av schizofrene pasienter (n=14) som fikk klozapin under steady-state-betingelser, ga samtidig administrering av paroksetin kun mindre endringer i nivåene av klozapin og dets metabolitter. Imidlertid beskriver andre publiserte rapporter beskjedne økninger (mindre enn to ganger) av klozapin og metabolittkonsentrasjoner når klozapin ble tatt sammen med paroksetin, fluoksetin og sertralin.

Spesifikke populasjonsstudier

Nedsatt nyre- eller leverfunksjon

Ingen spesifikke farmakokinetiske studier ble utført for å undersøke effekten av nedsatt nyre- eller leverfunksjon på farmakokinetikken til klozapin. Høyere plasmakonsentrasjoner av klozapin er sannsynlig hos pasienter med betydelig nedsatt nyre- eller leverfunksjon når de gis vanlige doser.

CYP2D6 Dårlige metabolisatorer

En undergruppe (3 %–10 %) av befolkningen har redusert aktivitet av CYP2D6 (fattige CYP2D6 metabolisatorer). Disse personene kan utvikle høyere plasmakonsentrasjoner av klozapin enn forventet når de gis vanlige doser.

Kliniske studier

Behandlingsresistent schizofreni

Effekten av CLOZARIL 100 mg ved behandlingsresistent schizofreni ble fastslått i en multisenter, randomisert, dobbeltblind, aktiv-kontrollert (klorpromazin) studie hos pasienter med en DSM-III diagnose av schizofreni som hadde utilstrekkelig respons på minst 3 forskjellige antipsykotika ( fra minst 2 forskjellige kjemiske klasser) i løpet av de foregående 5 årene. De antipsykotiske forsøkene må ha blitt bedømt som tilstrekkelige; de antipsykotiske dosene må ha vært tilsvarende eller større enn 1000 mg klorpromazin per dag i en periode på minst 6 uker, hver uten signifikant reduksjon av symptomer. Det skal ikke ha vært noen periode med god funksjon i de foregående 5 årene. Pasienter må ha hatt en baseline-score på minst 45 på den etterforskervurderte Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS). På BPRS med 18 punkter indikerer 1 fravær av symptomer, og 7 indikerer alvorlige symptomer; den maksimale potensielle total BPRS-skåren er 126. Ved baseline var gjennomsnittlig BPRS-skåre 61. I tillegg må pasientene ha hatt en skår på minst 4 på minst to av følgende fire individuelle BPRS-elementer: konseptuell desorganisering, mistenksomhet, hallusinatorisk oppførsel og uvanlig tankeinnhold. Pasienter må ha hatt en Clinical Global Impressions-Severity Scale-score på minst 4 (moderat syk).

den prospektive innledende fasen av studien fikk alle pasienter (N=305) initialt enkeltblind behandling med haloperidol (gjennomsnittlig dose var 61 mg per dag) i 6 uker. Mer enn 80 % av pasientene fullførte den 6 uker lange studien. Pasienter med utilstrekkelig respons på haloperidol (n=268) ble randomisert til dobbeltblind behandling med CLOZARIL (N=126) eller klorpromazin (N=142). Maksimal daglig CLOZARIL dose var 900 mg; gjennomsnittlig daglig dose var >600 mg. Den maksimale daglige klorpromazindosen var 1800 mg; gjennomsnittlig daglig dose var >1200 mg.

Det primære endepunktet var behandlingsrespons, forhåndsdefinert som en reduksjon i BPRS-skåre på minst 20 % og enten (1) en CGI-S-skåre på

Tilbakevendende selvmordsatferd ved schizofreni eller schizoaffektiv lidelse

Effektiviteten til CLOZARIL for å redusere risikoen for tilbakevendende selvmordsatferd ble vurdert i International Suicide Prevention Trial (InterSePT™, et varemerke for Novartis Pharmaceuticals Corporation). Dette var en prospektiv, randomisert, åpen, aktiv-kontrollert, multisenter, internasjonal, parallell-gruppe sammenligning av CLOZARIL versus olanzapin (*Zyprexa®, et registrert varemerke for Eli Lilly and Company) hos 956 pasienter med schizofreni eller schizoaffektiv lidelse ( DSM-IV) som ble vurdert til å være i faresonen for tilbakevendende selvmordsatferd. Bare rundt en fjerdedel av disse pasientene (27 %) ble ansett som resistente mot standard antipsykotisk medikamentbehandling. For å delta i studien må pasienter ha oppfylt ett av følgende kriterier:

. De hadde forsøkt selvmord i løpet av de tre årene før deres baseline-evaluering. . De hadde blitt innlagt på sykehus for å forhindre et selvmordsforsøk i løpet av de tre årene før baseline-evalueringen. . De viste moderate til alvorlige selvmordstanker med en depressiv komponent innen en uke før baseline-evalueringen. . De demonstrerte moderate til alvorlige selvmordstanker ledsaget av kommandohallusinasjoner for å gjøre selvskading innen en uke før baseline-evalueringen.

Doseringsregimer for hver behandlingsgruppe ble bestemt av individuelle etterforskere og ble individualisert av pasient. Doseringen var fleksibel, med et doseområde på 200–900 mg/dag for CLOZARIL og 5–20 mg/dag for olanzapin. For de 956 pasientene som fikk CLOZARIL eller olanzapin i denne studien, var det omfattende bruk av samtidig psykotrope midler: 84 % med antipsykotika, 65 % med anxiolytika, 53 % med antidepressiva og 28 % med stemningsstabilisatorer. Det var signifikant større bruk av samtidig psykotrope medisiner blant pasientene i olanzapingruppen.

Det primære effektmålet var tid til (1) et betydelig selvmordsforsøk, inkludert et fullført selvmord; (2) sykehusinnleggelse på grunn av overhengende selvmordsrisiko, inkludert økt overvåkingsnivå for suicidalitet for pasienter som allerede er innlagt på sykehus; eller (3) forverring av alvorlighetsgraden av suicidalitet som vist ved "mye forverring" eller "svært mye forverring" fra baseline i Clinical Global Impression of Severity of Suicidity, vurdert av Blinded Psychiater  (CGI-SS-BP) skalaen. En avgjørelse av hvorvidt en rapportert hendelse oppfylte kriterium 1 eller 2 ovenfor, ble gjort av Suicide Monitoring Board (SMB), en gruppe eksperter som var blindet for pasientdata.

Totalt 980 pasienter ble randomisert til studien og 956 fikk studiemedisin. 62 prosent av pasientene ble diagnostisert med schizofreni, og resten (38%) ble diagnostisert med schizoaffektiv lidelse. Bare omtrent en fjerdedel av den totale pasientpopulasjonen (27 %) ble identifisert som "behandlingsresistent" ved baseline. Det var flere menn enn kvinner i studien (61 % av alle pasienter var menn). Gjennomsnittsalderen for pasientene som deltok i studien var 37 år (spredning 18–69). De fleste pasientene var kaukasiske (71 %), 15 % var svarte, 1 % var asiatiske, og 13 % ble klassifisert som «andre» raser.

Pasienter behandlet med CLOZARIL 100 mg hadde en statistisk signifikant lengre forsinkelse i tiden til tilbakevendende selvmordsatferd sammenlignet med olanzapin. Dette resultatet skal kun tolkes som bevis på effektiviteten til CLOZARIL når det gjelder å forsinke tid til tilbakevendende selvmordsatferd, og ikke en demonstrasjon av den overlegne effekten av CLOZARIL 50 mg i forhold til olanzapin.

Sannsynligheten for å oppleve (1) et betydelig selvmordsforsøk, inkludert et fullført selvmord, eller (2) sykehusinnleggelse på grunn av overhengende selvmordsrisiko, inkludert økt overvåkingsnivå for suicidalitet for pasienter som allerede er innlagt på sykehus, var lavere for CLOZARIL-pasienter enn for olanzapinpasienter kl. Uke 104: CLOZARIL 24 % versus olanzapin 32 %; 95 % KI av forskjellen: 2 %, 14 % (Figur 1).

Figur 1: Kumulativ sannsynlighet for et betydelig selvmordsforsøk eller sykehusinnleggelse for å forhindre selvmord hos pasienter med schizofreni eller schizoaffektiv lidelse med høy risiko for suicidalitet

PASIENTINFORMASJON

Diskuter følgende problemer med pasienter og omsorgspersoner:

. Alvorlig nøytropeni:
. Instruer pasienter (og omsorgspersoner) som begynner behandling med CLOZARIL om risikoen for å utvikle alvorlig nøytropeni og infeksjon. . Instruer pasienter om å umiddelbart rapportere til legen om ethvert symptom eller tegn på infeksjon (f.eks. influensalignende sykdom; feber; sløvhet; generell svakhet eller ubehag; slimhinnesår; hud-, svelg-, vaginal-, urin- eller lungeinfeksjoner; eller ekstrem svakhet eller sløvhet) som oppstår når som helst under CLOZARIL 100 mg-behandling, for å hjelpe til med evaluering for nøytropeni og for å sette i gang rask og passende behandling. [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ]. . Informer pasienter og omsorgspersoner CLOZARIL 25 mg er kun tilgjengelig gjennom et begrenset program kalt Clozapine REMS-programmet designet for å sikre nødvendig blodovervåking, for å redusere risikoen for å utvikle alvorlig nøytropeni. Informer pasienter og omsorgspersoner om viktigheten av å få tatt blodprøver som følger:
. Det kreves ukentlige blodprøver de første 6 månedene. . En ANC er nødvendig annenhver uke i de neste 6 månedene hvis en akseptabel ANC opprettholdes i løpet av de første 6 månedene med kontinuerlig terapi, . En ANC er nødvendig en gang hver 4. uke deretter hvis en akseptabel ANC opprettholdes i løpet av de andre 6 månedene med kontinuerlig behandling.
. CLOZARIL 50mg er kun tilgjengelig fra sertifiserte apoteker som deltar i programmet. Gi pasienter (og omsorgspersoner) informasjon om nettstedet og telefonnummeret om hvordan de får tak i produktet (www.clozapinerems.com eller 1-844-267-8678) [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ].
. Ortostatisk hypotensjon, bradykardi og synkope: Informer pasienter og omsorgspersoner om risikoen for ortostatisk hypotensjon og synkope, spesielt i perioden med initial dosetitrering. Instruer dem om å følge klinikerens instruksjoner for dosering og administrering. Råd pasientene til å konsultere legen sin umiddelbart hvis de føler seg besvimelse, mister bevisstheten eller har tegn eller symptomer som tyder på bradykardi eller arytmi [se DOSERING OG ADMINISTRASJON , ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ]. . Anfall: Informer pasienter og omsorgspersoner om den betydelige risikoen for anfall under behandling med CLOZARIL 100 mg. Advar dem om kjøring og annen potensielt farlig aktivitet mens de tar CLOZARIL [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ]. . Gastrointestinal hypomotilitet med alvorlige komplikasjoner: Lær pasienter og omsorgspersoner om risikoen, forebygging og behandling av klozapin-indusert forstoppelse, inkludert medisiner som skal unngås når det er mulig (f.eks. legemidler med antikolinerg aktivitet). Oppmuntre til riktig hydrering, fysisk aktivitet og fiberinntak og understreke at umiddelbar oppmerksomhet og behandling for utvikling av forstoppelse eller andre gastrointestinale symptomer er avgjørende for å forhindre alvorlige komplikasjoner. Råd pasienter og omsorgspersoner til å kontakte helsepersonell dersom de opplever symptomer på forstoppelse (f.eks. problemer med å få avføring, ufullstendig passasje av avføring, redusert tarmbevegelsesfrekvens) eller andre symptomer assosiert med gastrointestinal hypomotilitet (f.eks. kvalme, oppblåst mage eller smerte, oppkast) [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER , NARKOTIKAHANDEL ]. . QT-intervallforlengelse: Råd pasientene til å konsultere legen sin umiddelbart hvis de føler seg besvimte, mister bevisstheten eller har tegn eller symptomer som tyder på arytmi. Instruer pasienter om å ikke ta CLOZARIL sammen med andre legemidler som forårsaker forlengelse av QT-intervallet. Instruer pasientene om å informere klinikerne om at de tar CLOZARIL 25 mg før et nytt legemiddel [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER , NARKOTIKAHANDEL ]. . Metabolske endringer (hyperglykemi og diabetes mellitus, dyslipidemi, vektøkning): Lær pasienter og omsorgspersoner om risikoen for metabolske endringer og behovet for spesifikk overvåking. Risikoen inkluderer hyperglykemi og diabetes mellitus, dyslipidemi, vektøkning og kardiovaskulære reaksjoner. Lær pasienter og omsorgspersoner om symptomene på hyperglykemi (høyt blodsukker) og diabetes mellitus (f.eks. polydipsi, polyuri, polyfagi og svakhet). Overvåk alle pasienter for disse symptomene. Pasienter som er diagnostisert med diabetes eller har risikofaktorer for diabetes (fedme, familiehistorie med diabetes) bør få overvåket fastende blodsukker før behandlingsstart og med jevne mellomrom under behandlingen. Pasienter som utvikler symptomer på hyperglykemi bør ha vurderinger av fastende glukose. Klinisk overvåking av vekt anbefales [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ]. . Interferens med kognitiv og motorisk ytelse: Fordi CLOZARIL kan ha potensial til å svekke dømmekraft, tenkning eller motoriske ferdigheter, bør pasienter advares mot bruk av farlige maskiner, inkludert biler, inntil de er rimelig sikre på at CLOZARIL-terapi ikke påvirker dem negativt [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ]. . Glemte doser og restart av behandling: Informer pasienter og omsorgspersoner om at hvis pasienten savner å ta CLOZARIL 50 mg i mer enn 2 dager, bør de ikke starte medisinen på nytt med samme dosering, men bør kontakte legen for doseringsinstruksjoner [se DOSERING OG ADMINISTRASJON , ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ]. . Graviditet: Pasienter og omsorgspersoner bør varsle klinikeren hvis pasienten blir gravid eller har til hensikt å bli gravid under behandlingen [se Bruk i spesifikke populasjoner ]. . Sykepleie: Gi pasienter og omsorgspersoner råd om at pasienten ikke bør amme et spedbarn hvis de tar CLOZARIL [se Bruk i spesifikke populasjoner ]. . Samtidig medisinering: Råd pasientene til å informere helsepersonell dersom de tar, eller planlegger å ta, reseptbelagte eller reseptfrie legemidler; det er et potensiale for betydelige legemiddelinteraksjoner [se DOSERING OG ADMINISTRASJON , NARKOTIKAHANDEL ].