Brand Premarin 0.3mg, 0.625mg Conjugated Estrogens Bruk, bivirkninger og dosering. Pris i nettapotek. Generisk medisin uten resept.

Hva er Premarin og hvordan brukes det?

Premarin er en reseptbelagt medisin som brukes til å behandle symptomene på menopausale vasomotoriske symptomer, atrofisk vaginitt/kraurosis vulvae, kvinnelig hypogonadisme, osteoporose, prostatakreft, brystkreft, unormal uterinblødning og primær ovariesvikt.

Premarin kan brukes alene eller sammen med andre medisiner.

Premarin tilhører en klasse legemidler som kalles østrogenderivater.

Det er ikke kjent om Premarin er trygt og effektivt hos barn.

Hva er de mulige bivirkningene av Premarin?

Premarin kan forårsake alvorlige bivirkninger, inkludert:

. brystsmerter eller trykk, . smerte som sprer seg til kjeven eller skulderen, . kvalme, . svette, . plutselig nummenhet eller svakhet (spesielt på den ene siden av kroppen), . plutselig kraftig hodepine, . utydelig tale, . problemer med syn eller balanse, . plutselig synstap, . stikkende brystsmerter, . føler kortpustethet, . hoster opp blod, . smerte eller varme i ett eller begge ben, . hevelse eller ømhet i magen, . gulfarging av hud eller øyne (gulsott), . hukommelsesproblemer, . forvirring, . uvanlig oppførsel, . uvanlig vaginal blødning, . bekkensmerter, . klump i brystet, . oppkast, . forstoppelse, . økt tørste eller vannlating, . muskel svakhet, . beinsmerter, og . lite energi

Få medisinsk hjelp med en gang hvis du har noen av symptomene nevnt ovenfor.

De vanligste bivirkningene av Premarin inkluderer:

. kvalme, . gass, . magesmerter, . hodepine, . ryggsmerte, . depresjon, . søvnproblemer (søvnløshet), . brystsmerter, . vaginal kløe eller utflod, . endringer i menstruasjonen din, og . gjennombruddsblødning

Fortell legen dersom du har noen bivirkninger som plager deg eller som ikke går over.

Dette er ikke alle mulige bivirkninger av Premarin. Spør legen din eller apoteket for mer informasjon.

BESKRIVELSE

PREMARIN® (konjugerte østrogener tabletter, USP) for oral administrering inneholder en blanding av konjugerte østrogener renset fra drektige hopper' urin og består av natriumsaltene av vannløselige østrogensulfater blandet for å representere den gjennomsnittlige sammensetningen av materiale avledet fra drektige hopper' urin. Det er en blanding av natriumøstronsulfat og natriumequilinsulfat. Den inneholder samtidige komponenter som natriumsulfatkonjugater, 17αdihydroequilin, 17α estradiol og 17β-dihydroequilin. Tabletter for oral administrering er tilgjengelig i styrker på 0,3 mg, 0,45 mg, 0,625 mg, 0,9 mg og 1,25 mg konjugerte østrogener.

PREMARIN 0,3 mg, 0,45 mg, 0,625 mg, 0,9 mg og 1,25 mg tabletter inneholder også følgende inaktive ingredienser: tribasisk kalsiumfosfat, karnaubavoks, hydroksypropylcellulose, hypromellose, laktosemonohydrat, magnesiumstearat, mikrokrystallinsk cellulose, mikrokrystallinsk cellulose, pulver. sukrose og titandioksid. Hver tablettstyrke inneholder følgende farger:

BIVIRKNINGER

Følgende alvorlige bivirkninger er omtalt andre steder i merkingen:

. Kardiovaskulære lidelser [se ADVARSEL i boks , ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ] . Ondartede neoplasmer [se ADVARSEL i boks , ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ]

Erfaring fra kliniske studier

Fordi kliniske studier utføres under vidt forskjellige forhold, kan bivirkningsrater observert i kliniske studier av et medikament ikke sammenlignes direkte med rater i kliniske studier av et annet legemiddel og gjenspeiler kanskje ikke ratene observert i klinisk praksis.

løpet av det første året av en 2-årig klinisk studie med 2333 postmenopausale kvinner med livmor mellom 40 og 65 år (88 prosent kaukasiske), ble 1012 kvinner behandlet med konjugerte østrogener, og 332 ble behandlet med placebo.

Tabell 1 oppsummerer behandlingsrelaterte bivirkninger som oppstod med en hastighet på ≥ 1 prosent i enhver behandlingsgruppe.

Postmarketing-erfaring

Følgende tilleggsbivirkninger er identifisert under bruk av PREMARIN etter godkjenning. Fordi disse reaksjonene rapporteres frivillig fra en populasjon av usikker størrelse, er det ikke alltid mulig å pålitelig estimere frekvensen deres eller etablere en årsakssammenheng med legemiddeleksponering.

Genitourinært system

unormal livmorblødning; dysmenoré eller bekkensmerter, økning i størrelsen på uterine leiomyomata, vaginitt, inkludert vaginal candidiasis, endring i cervikal sekresjon, eggstokkreft, endometriehyperplasi, endometriekreft, leukoré.

Bryster

Ømhet, forstørrelse, smerte, utflod, galaktoré, fibrocystiske brystforandringer, brystkreft, gynekomasti hos menn.

Kardiovaskulær

Dyp og overfladisk venøs trombose, lungeemboli, tromboflebitt, hjerteinfarkt, hjerneslag, økning i blodtrykk.

Gastrointestinale

Kvalme, oppkast, magesmerter, oppblåsthet, kolestatisk gulsott, økt forekomst av galleblæresykdom, pankreatitt, forstørrelse av hepatiske hemangiomer, iskemisk kolitt.

Hud

Kloasma eller melasma som kan vedvare når legemidlet seponeres, erythema multiforme, erythema nodosum, tap av hodehår, hirsutisme, kløe, utslett.

Øyne

Retinal vaskulær trombose, intoleranse mot kontaktlinser.

Sentralnervesystemet

Hodepine, migrene, svimmelhet, mental depresjon, nervøsitet, humørforstyrrelser, irritabilitet, forverring av epilepsi, demens, mulig vekstpotensering av benign meningeom.

Diverse

Økning eller reduksjon i vekt, glukoseintoleranse, forverring av porfyri, ødem, artralgier, leggkramper, endringer i libido, urticaria, forverring av astma, økte triglyserider, overfølsomhet.

NARKOTIKAHANDEL

Data fra en enkeltdose legemiddel-legemiddelinteraksjonsstudie som involverer konjugerte østrogener og medroksyprogesteronacetat indikerer at den farmakokinetiske disposisjonen til begge legemidlene ikke endres når legemidlene administreres samtidig. Ingen andre kliniske legemiddelinteraksjonsstudier er utført med konjugerte østrogener.

Metabolske interaksjoner

In vitro og in vivo studier har vist at østrogener metaboliseres delvis av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4). Derfor kan induktorer eller hemmere av CYP3A4 påvirke østrogenstoffets metabolisme. Induktorer av CYP3A4, slik som johannesurt (Hypericum perforatum) preparater, fenobarbital, karbamazepin og rifampin, kan redusere plasmakonsentrasjonen av østrogener, noe som muligens resultere i en reduksjon i terapeutiske effekter og/eller endringer i uterin blødningsprofil. Hemmere av CYP3A4, som erytromycin, klaritromycin, ketokonazol, itrakonazol, ritonavir og grapefruktjuice, kan øke plasmakonsentrasjonen av østrogener og kan føre til bivirkninger.

ADVARSLER

Inkludert som en del av FORHOLDSREGLER seksjon.

FORHOLDSREGLER

Kardiovaskulære lidelser

Økt risiko for hjerneslag og DVT er rapportert ved behandling med østrogen alene. Økt risiko for PE, DVT, hjerneslag og MI er rapportert ved behandling med østrogen pluss gestagen. Skulle noen av disse hendelsene oppstå eller mistenkes, bør østrogen med eller uten gestagenbehandling avbrytes umiddelbart.

Risikofaktorer for arteriell vaskulær sykdom (for eksempel hypertensjon, diabetes mellitus, tobakksbruk, hyperkolesterolemi og overvekt) og/eller venøs tromboemboli (VTE) (for eksempel personlig eller familiehistorie med VTE, fedme og systemisk lupus erythematosus) bør administreres hensiktsmessig.

Slag

I WHI-østrogen-alene substudien ble det rapportert en statistisk signifikant økt risiko for hjerneslag hos kvinner i alderen 50 til 79 år som fikk daglig CE (0,625 mg) alene sammenlignet med kvinner i samme aldersgruppe som fikk placebo (45 versus 33 per 10 000) kvinner-år). Økningen i risiko ble påvist i år 1 og vedvarte [se Kliniske studier ]. Skulle det oppstå hjerneslag eller mistenkes, bør behandling med østrogen alene avbrytes umiddelbart.

Undergruppeanalyser av kvinner 50 til 59 år antyder ingen økt risiko for hjerneslag for de kvinnene som får CE (0,625 mg) alene versus de som får placebo (18 versus 21 per 10 000 kvinneår).1

WHI østrogen pluss progestin-substudien ble det rapportert en statistisk signifikant økt risiko for hjerneslag hos kvinner i alderen 50 til 79 år som fikk daglig CE (0,625 mg) pluss MPA (2,5 mg) sammenlignet med kvinner i samme aldersgruppe som fikk placebo (33) mot 25 per 10 000 kvinneår) [se Kliniske studier ]. Økningen i risiko ble påvist etter det første året og vedvarte.1 Skulle et slag oppstå eller mistenkes, bør behandling med østrogen pluss gestagen seponeres umiddelbart.

Koronar hjertesykdom

I WHI østrogen-alene substudien ble det ikke rapportert noen total effekt på koronar hjertesykdom (definert som ikke-dødelig MI, stille MI eller CHD død) hos kvinner som fikk østrogen alene sammenlignet med placebo2 [se Kliniske studier ].

Undergruppeanalyser av kvinner 50 til 59 år antyder en statistisk ikke-signifikant reduksjon i CHD-hendelser (CE [0,625 mg]-alene sammenlignet med placebo) hos kvinner med mindre enn 10 år siden overgangsalderen (8 versus 16 per 10 000 kvinneår) ).1

WHI østrogen pluss progestin-substudien var det en statistisk ikke-signifikant økt risiko for CHD-hendelser rapportert hos kvinner som fikk daglig CE (0,625 mg) pluss MPA (2,5 mg) sammenlignet med kvinner som fikk placebo (41 versus 34 per 10 000 kvinneår) ).1 En økning i relativ risiko ble påvist i år 1, og en trend mot synkende relativ risiko ble rapportert i år 2 til og med 5 [se Kliniske studier ].

Hos postmenopausale kvinner med dokumentert hjertesykdom (n = 2763, gjennomsnittlig 66,7 år), i en kontrollert klinisk studie av sekundær forebygging av hjerte- og karsykdommer (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study; HERS), behandling med daglig CE (0,625 mg) pluss MPA (2,5 mg) viste ingen kardiovaskulær fordel. I løpet av en gjennomsnittlig oppfølging på 4,1 år reduserte ikke behandling med CE pluss MPA den totale frekvensen av CHD-hendelser hos postmenopausale kvinner med etablert CHD. Det var flere CHD-hendelser i CE pluss MPA-behandlet gruppe enn i placebogruppen i år 1, men ikke i løpet av de påfølgende årene. To tusen, tre hundre og tjueen (2 321) kvinner fra den opprinnelige HERS-prøven gikk med på å delta i en åpen utvidelse av HERS, HERS II. Gjennomsnittlig oppfølging i HERS II var ytterligere 2,7 år, totalt 6,8 år. Hyppighetene av CHD-hendelser var sammenlignbare blant kvinner i gruppen CE (0,625 mg) pluss MPA (2,5 mg) og placebogruppen i HERS, HERS II og generelt.

Venøs tromboembolisme (VTE)

I WHI-østrogen-alene substudien var risikoen for VTE (DVT og PE) økt for kvinner som fikk daglig CE (0,625 mg)-alene sammenlignet med placebo (30 versus 22 per 10 000 kvinneår), selv om bare den økte risikoen av DVT nådde statistisk signifikans (23 mot 15 per 10 000 kvinneår). Økningen i VTE-risiko ble påvist i løpet av de første 2 årene3 [se Kliniske studier ]. Dersom en VTE oppstår eller mistenkes, bør østrogen-alenebehandling avbrytes umiddelbart.

I WHI østrogen pluss progestin-substudien ble det rapportert en statistisk signifikant 2 ganger høyere rate av VTE hos kvinner som fikk daglig CE (0,625 mg) pluss MPA (2,5 mg) sammenlignet med kvinner som fikk placebo (35 versus 17 per 10 000 kvinneår) . Statistisk signifikant økning i risiko for både DVT (26 versus 13 per 10 000 kvinneår) og PE (18 versus 8 per 10 000 kvinneår) ble også påvist. Økningen i VTE-risiko ble påvist i løpet av det første året og vedvarte4 [se Kliniske studier ]. Dersom en VTE oppstår eller mistenkes, bør behandling med østrogen pluss gestagen seponeres umiddelbart.

Hvis det er mulig, bør østrogener seponeres minst 4 til 6 uker før operasjon av typen som er forbundet med økt risiko for tromboembolisme, eller i perioder med langvarig immobilisering.

Ondartede neoplasmer

Livmorkreft

En økt risiko for endometriekreft er rapportert ved bruk av uimotsagt østrogenbehandling hos en kvinne med livmor. Den rapporterte endometriekreftrisikoen blant østrogenbrukere uten motstand er omtrent 2 til 12 ganger større enn hos ikke-brukere, og ser ut til å være avhengig av behandlingens varighet og østrogendosen. De fleste studier viser ingen signifikant økt risiko forbundet med bruk av østrogener i mindre enn 1 år. Den største risikoen ser ut til å være forbundet med langvarig bruk, med økt risiko på 15 til 24 ganger i 5 til 10 år eller mer, og denne risikoen har vist seg å vedvare i minst 8 til 15 år etter at østrogenbehandlingen er avsluttet.

Klinisk overvåking av alle kvinner som bruker østrogen alene eller østrogen pluss gestagenbehandling er viktig. Adekvate diagnostiske tiltak, inkludert rettet eller tilfeldig endometrieprøvetaking når indisert, bør utføres for å utelukke malignitet hos postmenopausale kvinner med udiagnostisert vedvarende eller tilbakevendende unormal genital blødning. Det er ingen bevis for at bruk av naturlige østrogener resulterer i en annen endometrial risikoprofil enn syntetiske østrogener med tilsvarende østrogendose. Å legge til et gestagen til postmenopausal østrogenbehandling har vist seg å redusere risikoen for endometriehyperplasi, som kan være en forløper til endometriekreft.

Brystkreft

Den viktigste randomiserte kliniske studien som gir informasjon om brystkreft hos østrogen-alene brukere er WHI-understudien av daglig CE (0,625 mg)-alene. I WHI-østrogen-alene-substudien, etter en gjennomsnittlig oppfølging på 7,1 år, var daglig CE (0,625 mg)-alene ikke assosiert med økt risiko for invasiv brystkreft [relativ risiko (RR) 0,80]5 [se Kliniske studier ].

Den viktigste randomiserte kliniske studien som gir informasjon om brystkreft hos brukere av østrogen pluss gestagen er WHI-understudien av daglig CE (0,625 mg) pluss MPA (2,5 mg). Etter en gjennomsnittlig oppfølging på 5,6 år rapporterte østrogen pluss progestin-substudien økt risiko for invasiv brystkreft hos kvinner som tok daglig CE pluss MPA. I denne delstudien ble tidligere bruk av østrogen-alene eller østrogen pluss gestagenbehandling rapportert av 26 prosent av kvinnene. Den relative risikoen for invasiv brystkreft var 1,24, og den absolutte risikoen var 41 versus 33 tilfeller per 10 000 kvinneår, for CE pluss MPA sammenlignet med placebo.6 Blant kvinner som rapporterte tidligere bruk av hormonbehandling, var den relative risikoen for invasiv brystkreft kreft var 1,86, og den absolutte risikoen var 46 versus 25 tilfeller per 10 000 kvinneår for CE pluss MPA sammenlignet med placebo. Blant kvinner som ikke rapporterte tidligere bruk av hormonbehandling, var den relative risikoen for invasiv brystkreft 1,09, og den absolutte risikoen var 40 versus 36 tilfeller per 10 000 kvinneår for CE pluss MPA sammenlignet med placebo. I den samme delstudien var invasiv brystkreft større, var mer sannsynlig å være nodepositiv og ble diagnostisert på et mer avansert stadium i CE (0,625 mg) pluss MPA (2,5 mg) gruppen sammenlignet med placebogruppen. Metastatisk sykdom var sjelden, uten noen åpenbar forskjell mellom de to gruppene. Andre prognostiske faktorer, som histologisk subtype, grad og hormonreseptorstatus, skilte seg ikke mellom gruppene [se Kliniske studier ].

samsvar med den kliniske studien WHI har observasjonsstudier også rapportert økt risiko for brystkreft for østrogen pluss gestagenbehandling, og en mindre økt risiko for østrogen-alene behandling, etter flere års bruk. Risikoen økte med varigheten av bruken, og så ut til å gå tilbake til baseline i løpet av ca. 5 år etter avsluttet behandling (bare observasjonsstudiene har betydelige data om risiko etter seponering). Observasjonsstudier tyder også på at risikoen for brystkreft var større, og ble tydelig tidligere, med østrogen pluss gestagenbehandling sammenlignet med østrogen-alene behandling. Imidlertid har disse studiene ikke funnet signifikant variasjon i risikoen for brystkreft mellom forskjellige østrogen pluss gestagen kombinasjoner, doser eller administreringsveier.

Bruk av østrogen alene og østrogen pluss gestagen har blitt rapportert å resultere i en økning i unormale mammografier, noe som krever ytterligere evaluering.

Alle kvinner bør få årlige brystundersøkelser av helsepersonell og utføre månedlige bryst selvundersøkelser. I tillegg bør mammografiundersøkelser planlegges basert på pasientens alder, risikofaktorer og tidligere mammografiresultater.

Eggstokkreft

WHI østrogen pluss progestin-substudie rapporterte en statistisk ikke-signifikant økt risiko for eggstokkreft. Etter en gjennomsnittlig oppfølging på 5,6 år var den relative risikoen for eggstokkreft for CE pluss MPA versus placebo 1,58 (95 prosent KI 0,77-3,24). Den absolutte risikoen for CE pluss MPA versus placebo var 4 versus 3 tilfeller per 10 000 kvinneår.7 I noen epidemiologiske studier har bruken av østrogen pluss progestin og kun østrogenprodukter, spesielt i 5 eller flere år, vært assosiert med økt risiko for eggstokkreft. Varigheten av eksponering assosiert med økt risiko er imidlertid ikke konsistent på tvers av alle epidemiologiske studier, og noen rapporterer ingen sammenheng.

Sannsynlig demens

WHIMS østrogen-alene hjelpestudie av WHI, ble en populasjon på 2947 hysterektomiserte kvinner i alderen 65 til 79 år randomisert til daglig CE (0,625 mg) alene eller placebo.

Etter en gjennomsnittlig oppfølging på 5,2 år ble 28 kvinner i østrogen-alene-gruppen og 19 kvinner i placebo-gruppen diagnostisert med sannsynlig demens. Den relative risikoen for sannsynlig demens for CE-alene versus placebo var 1,49 (95 prosent KI 0,83-2,66). Den absolutte risikoen for sannsynlig demens for CE-alene versus placebo var 37 versus 25 tilfeller per 10 000 kvinneår8 [se Bruk i spesifikke populasjoner , og Kliniske studier ].

WHIMS østrogen pluss progestin hjelpestudie av WHI, ble en populasjon på 4532 postmenopausale kvinner i alderen 65 til 79 år randomisert til daglig CE (0,625 mg) pluss MPA (2,5 mg) eller placebo. Etter en gjennomsnittlig oppfølging på 4 år ble 40 kvinner i CE pluss MPA-gruppen og 21 kvinner i placebogruppen diagnostisert med sannsynlig demens. Den relative risikoen for sannsynlig demens for CE pluss MPA versus placebo var 2,05 (95 prosent KI 1,21-3,48). Den absolutte risikoen for sannsynlig demens for CE pluss MPA versus placebo var 45 versus 22 tilfeller per 10 000 kvinneår8 [se Bruk i spesifikke populasjoner , og Kliniske studier ].

Når data fra de to populasjonene i WHIMS østrogen-alene og østrogen pluss progestin hjelpestudier ble samlet som planlagt i WHIMS-protokollen, var den rapporterte totale relative risikoen for sannsynlig demens 1,76 (95 prosent KI 1,19-2,60). Siden begge tilleggsstudiene ble utført på kvinner i alderen 65 til 79 år, er det ukjent om disse funnene gjelder for yngre postmenopausale kvinner8 [se Bruk i spesifikke populasjoner , og Kliniske studier ].

Galleblæren sykdom

En 2- til 4 ganger økning i risikoen for galleblæresykdom som krever kirurgi hos postmenopausale kvinner som får østrogener er rapportert.

Hyperkalsemi

Administrering av østrogen kan føre til alvorlig hyperkalsemi hos pasienter med brystkreft og skjelettmetastaser. Hvis hyperkalsemi oppstår, bør bruken av legemidlet stoppes og passende tiltak iverksettes for å redusere serumkalsiumnivået.

Visuelle abnormiteter

Retinal vaskulær trombose er rapportert hos pasienter som får østrogener. Avbryt medisinering i påvente av undersøkelse hvis det er plutselig delvis eller fullstendig tap av synet, eller en plutselig innsettende proptose, diplopi eller migrene. Hvis undersøkelse avslører papilleødem eller retinal vaskulære lesjoner, bør østrogener seponeres permanent.

Anafylaktisk reaksjon og angioødem

Tilfeller av anafylaksi, som utviklet seg innen minutter til timer etter inntak av PREMARIN og krever akuttmedisinsk behandling, har blitt rapportert etter markedsføring. Hud (elveblest, kløe, hovne lepper-tunge-ansikt) og enten luftveiene (respirasjonskompromittering) eller mage-tarmkanalen (magesmerter, oppkast) har blitt registrert.

Angioødem som involverer tunge, strupehode, ansikt, hender og føtter som krever medisinsk intervensjon, har forekommet etter markedsføring hos pasienter som tar PREMARIN. Hvis angioødem involverer tungen, glottis eller strupehodet, kan luftveisobstruksjon oppstå. Pasienter som utvikler en anafylaktisk reaksjon med eller uten angioødem etter behandling med PREMARIN bør ikke få PREMARIN igjen.

Tillegg av et gestagen når en kvinne ikke har hatt en hysterektomi

Studier av tilsetning av et gestagen i 10 eller flere dager av en syklus med østrogenadministrasjon eller daglig med østrogen i et kontinuerlig regime, har rapportert en redusert forekomst av endometriehyperplasi enn det som ville bli indusert av østrogenbehandling alene. Endometriehyperplasi kan være en forløper til endometriekreft.

Det er imidlertid mulige risikoer som kan være forbundet med bruk av progestiner med østrogener sammenlignet med østrogen-alene regimer. Disse inkluderer økt risiko for brystkreft.

Forhøyet blodtrykk

et lite antall kasusrapporter har betydelige økninger i blodtrykket blitt tilskrevet idiosynkratiske reaksjoner på østrogener. I en stor, randomisert, placebokontrollert klinisk studie ble det ikke sett en generalisert effekt av østrogenbehandling på blodtrykket.

Hypertriglyseridemi

Hos kvinner med allerede eksisterende hypertriglyseridemi, kan østrogenbehandling være assosiert med forhøyede plasmatriglyserider som fører til pankreatitt. Vurder å seponere behandlingen hvis pankreatitt oppstår.

Nedsatt leverfunksjon og/eller tidligere historie med kolestatisk gulsott

Østrogener kan metaboliseres dårlig hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. For kvinner med en historie med kolestatisk gulsott assosiert med tidligere østrogenbruk eller med graviditet, bør det utvises forsiktighet, og i tilfelle av tilbakefall bør medisinering seponeres.

Hypotyreose

Administrering av østrogen fører til økte nivåer av skjoldbruskbindende globulin (TBG). Kvinner med normal skjoldbruskkjertelfunksjon kan kompensere for økt TBG ved å lage mer thyreoideahormon, og dermed opprettholde frie T4- og T3-serumkonsentrasjoner i normalområdet. Kvinner som er avhengige av tyreoideahormonerstatningsterapi og som også får østrogener, kan kreve økte doser av skjoldbruskkjertelerstatningsterapien. Disse kvinnene bør få overvåket skjoldbruskkjertelfunksjonen for å opprettholde nivåene av frie skjoldbruskkjertelhormoner i et akseptabelt område.

Væskeretensjon

Østrogener kan forårsake en viss grad av væskeretensjon. Kvinner med tilstander som kan påvirkes av denne faktoren, for eksempel hjerte- eller nyresvikt, garanterer nøye observasjon når østrogen alene er foreskrevet.

Hypokalsemi

Østrogenbehandling bør brukes med forsiktighet hos personer med hypoparatyreose, da østrogenindusert hypokalsemi kan forekomme.

Arvelig angioødem

Eksogene østrogener kan forverre symptomene på angioødem hos kvinner med arvelig angioødem.

Forverring av endometriose

Noen få tilfeller av ondartet transformasjon av gjenværende endometrieimplantater er rapportert hos kvinner behandlet etter hysterektomi med østrogen-alenebehandling. For kvinner som er kjent for å ha gjenværende endometriose etter hysterektomi, bør tillegg av gestagen vurderes.

Forverring av andre tilstander

Østrogenbehandling kan forårsake en forverring av astma, diabetes mellitus, epilepsi, migrene, porfyri, systemisk lupus erythematosus og hepatiske hemangiomer og bør brukes med forsiktighet hos kvinner med disse tilstandene.

Laboratorietester

Serumfollikkelstimulerende hormon (FSH) og østradiolnivåer har ikke vist seg å være nyttige i behandlingen av moderate til alvorlige vasomotoriske symptomer og moderate til alvorlige symptomer på vulvar og vaginal atrofi.

Laboratorieparametre kan være nyttige som veiledende dosering for behandling av hypoøstrogenisme på grunn av hypogonadisme, kastrering og primær ovariesvikt.

Interaksjoner med legemiddel-laboratorietest

Akselerert protrombintid, delvis tromboplastintid og blodplateaggregeringstid; økt antall blodplater; økt faktor II, VII antigen, VIII antigen, VIII koagulant aktivitet, IX, X, XII, VII-X kompleks, II-VII-X kompleks og beta-tromboglobulin; reduserte nivåer av antifaktor Xa og antitrombin III, redusert antitrombin III-aktivitet; økte nivåer av fibrinogen og fibrinogenaktivitet; økt plasminogenantigen og aktivitet.

Økte nivåer av skjoldbruskkjertelbindende globulin (TBG) som fører til økte sirkulerende totale tyreoideahormonnivåer målt ved proteinbundet jod (PBI), T4-nivåer (ved kolonne eller ved radioimmunoassay) eller T3-nivåer ved radioimmunoassay. T3-harpiksopptaket er redusert, noe som gjenspeiler den forhøyede TBG. Konsentrasjonene av fritt T4 og fritt T3 er uendret. Kvinner på skjoldbruskkjertelerstatningsterapi kan kreve høyere doser av skjoldbruskkjertelhormon.

Andre bindende proteiner kan være forhøyet i serum, for eksempel kortikosteroidbindende globulin (CBG), kjønnshormonbindende globulin (SHBG), noe som fører til henholdsvis økt totalt sirkulerende kortikosteroider og kjønnssteroider. Frie hormonkonsentrasjoner, som testosteron og østradiol, kan reduseres. Andre plasmaproteiner kan øke (angiotensinogen/reninsubstrat, alfa-1-antitrypsin, ceruloplasmin).

Økt plasma høydensitet lipoprotein (HDL) og HDL2 kolesterol subfraksjon konsentrasjoner, redusert lav tetthet lipoprotein (LDL) kolesterol konsentrasjoner, økte triglyseridnivåer.

Nedsatt glukosetoleranse.

Informasjon om pasientveiledning

Se FDA-godkjent pasientmerking (PASIENTINFORMASJON).

Vaginal blødning

Informer postmenopausale kvinner om viktigheten av å rapportere vaginal blødning til helsepersonell så snart som mulig [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ].

Mulige alvorlige bivirkninger med østrogener

Informer postmenopausale kvinner om mulige alvorlige bivirkninger av østrogenbehandling inkludert kardiovaskulære lidelser, ondartede neoplasmer og sannsynlig demens [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ].

Mulige mindre alvorlige men vanlige bivirkninger med østrogener

Informer postmenopausale kvinner om mulige mindre alvorlige, men vanlige bivirkninger ved østrogenbehandling som hodepine, brystsmerter og ømhet, kvalme og oppkast.

Ikke-klinisk toksikologi

Karsinogenese, mutagenese, svekkelse av fruktbarhet

Langvarig kontinuerlig administrering av naturlige og syntetiske østrogener i visse dyrearter øker frekvensen av karsinomer i bryst, livmor, livmorhals, vagina, testikler og lever.

Bruk i spesifikke populasjoner

Svangerskap

PREMARIN skal ikke brukes under graviditet [se KONTRAINDIKASJONER ]. Det ser ut til å være liten eller ingen økt risiko for fødselsdefekter hos barn født av kvinner som har brukt østrogener og gestagen som p-piller utilsiktet tidlig i svangerskapet.

Ammende mødre

PREMARIN skal ikke brukes under amming. Østrogenadministrasjon til ammende kvinner har vist seg å redusere mengden og kvaliteten på morsmelk. Detekterbare mengder østrogener er identifisert i morsmelk til mødre som får østrogen-alenebehandling. Forsiktighet bør utvises når PREMARIN gis til en ammende kvinne.

Pediatrisk bruk

Østrogenbehandling har blitt brukt for induksjon av pubertet hos ungdom med noen former for pubertetsforsinkelse. Sikkerhet og effektivitet hos pediatriske pasienter har ellers ikke blitt fastslått.

Store og gjentatte doser av østrogen over en lengre tidsperiode har vist seg å akselerere epifyseal lukking, noe som kan resultere i kort vekst dersom behandlingen igangsettes før fullføringen av fysiologisk pubertet hos normalt utviklende barn. Hvis østrogen gis til pasienter hvis benvekst ikke er fullstendig, anbefales periodisk overvåking av benmodning og effekter på epifysesentre under østrogenadministrasjon.

Østrogenbehandling av prepubertale jenter induserer også for tidlig brystutvikling og vaginal cornification, og kan indusere vaginal blødning. Hos gutter kan østrogenbehandling endre den normale pubertetsprosessen og indusere gynekomasti.

Geriatrisk bruk

Det har ikke vært tilstrekkelig antall geriatriske pasienter involvert i studier med PREMARIN for å avgjøre om de over 65 år skiller seg fra yngre pasienter i deres respons på PREMARIN.

Studien til kvinnehelseinitiativet

WHI-østrogen-alene-substudien (daglig CE 0,625 mg-alene versus placebo), var det en høyere relativ risiko for hjerneslag hos kvinner over 65 år [se Kliniske studier ].

I WHI østrogen pluss progestin-substudie (daglig CE [0,625 mg] pluss MPA [2,5 mg]), var det en høyere relativ risiko for ikke-dødelig hjerneslag og invasiv brystkreft hos kvinner over 65 år [se Kliniske studier ].

The Women's Health Initiative Memory Study

I WHIMS hjelpestudier av postmenopausale kvinner i alderen 65 til 79 år, var det en økt risiko for å utvikle sannsynlig demens hos kvinner som fikk østrogen alene eller østrogen pluss gestagen sammenlignet med placebo [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER , og Kliniske studier ].

Siden begge tilleggsstudiene ble utført på kvinner i alderen 65 til 79 år, er det ukjent om disse funnene gjelder for yngre postmenopausale kvinner8 [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER , og Kliniske studier ].

Nedsatt nyrefunksjon

Effekten av nedsatt nyrefunksjon på farmakokinetikken til PREMARIN er ikke studert.

Nedsatt leverfunksjon

Effekten av nedsatt leverfunksjon på farmakokinetikken til PREMARIN er ikke studert.

REFERANSER

1. Rossouw JE, et al. Postmenopausal hormonbehandling og risiko for kardiovaskulær sykdom etter alder og år siden overgangsalderen. JAMA. 2007;297:1465-1477.

2. Hsia J, et al. Konjugerte hesteøstrogener og koronar hjertesykdom. Arch Int Med. 2006;166:357-365.

3. Curb JD, et al. Venøs trombose og konjugert hesteøstrogen hos kvinner uten livmor. Arch Int Med. 2006;166:772-780.

4. Cushman M, et al. Østrogen Pluss gestagen og risiko for venøs trombose. JAMA. 2004;292:1573-1580.

5. Stefanick ML, et al. Effekter av konjugerte hesteøstrogener på brystkreft og mammografiscreening hos postmenopausale kvinner med hysterektomi. JAMA. 2006;295:1647-1657.

6. Chlebowski RT, et al. Påvirkning av østrogen pluss gestagen på brystkreft og mammografi hos friske postmenopausale kvinner. JAMA. 2003;289:3234-3253.

7. Anderson GL, et al. Effekter av østrogen pluss gestagen på gynekologisk kreft og tilhørende diagnostiske prosedyrer. JAMA. 2003;290:1739-1748.

8. Shumaker SA, et al. Konjugerte hesteøstrogener og forekomst av sannsynlig demens og mild kognitiv svikt hos postmenopausale kvinner. JAMA. 2004;291:29472958.

OVERDOSE

Overdosering av østrogen kan forårsake kvalme, oppkast, ømhet i brystene, magesmerter, døsighet og tretthet, og abstinensblødninger kan forekomme hos kvinner. Behandling av overdose består av seponering av PREMARIN-behandling med institusjon av passende symptomatisk behandling.

KONTRAINDIKASJONER

PREMARIN-behandling er kontraindisert hos personer med noen av følgende tilstander:

. Udiagnostisert unormal genital blødning . Kjent, mistenkt eller historie med brystkreft unntatt hos passende utvalgte pasienter som behandles for metastatisk sykdom . Kjent eller mistenkt østrogenavhengig neoplasi . Aktiv DVT, PE eller en historie med disse tilstandene . Aktiv arteriell tromboembolisk sykdom (for eksempel hjerneslag og MI), eller en historie med disse tilstandene . Kjent anafylaktisk reaksjon eller angioødem med Premarin . Kjent leversvikt eller sykdom . Kjent protein C, protein S eller antitrombinmangel, eller andre kjente trombofile lidelser. . Kjent eller mistenkt graviditet

KLINISK FARMAKOLOGI

Virkningsmekanismen

Endogene østrogener er i stor grad ansvarlige for utvikling og vedlikehold av det kvinnelige reproduktive systemet og sekundære seksuelle egenskaper. Selv om sirkulerende østrogener eksisterer i en dynamisk likevekt av metabolske interkonversjoner, er østradiol det viktigste intracellulære humane østrogenet og er vesentlig mer potent enn dets metabolitter, østron og østriol, på reseptornivå.

Den primære kilden til østrogen hos normalt syklede voksne kvinner er eggstokkfollikkelen, som skiller ut 70 til 500 mcg østradiol daglig, avhengig av fasen av menstruasjonssyklusen. Etter overgangsalderen produseres det meste av endogene østrogen ved omdannelse av androstenedion, utskilt av binyrebarken, til østron i det perifere vevet. Således er østron og den sulfatkonjugerte formen, østronsulfat, de mest tallrike sirkulerende østrogenene hos postmenopausale kvinner.

Østrogener virker gjennom binding til kjernefysiske reseptorer i østrogen-responsive vev. Til dags dato har to østrogenreseptorer blitt identifisert. Disse varierer i forhold fra vev til vev.

Sirkulerende østrogener modulerer hypofysesekresjonen av gonadotropinene, luteiniserende hormon (LH) og FSH, gjennom en negativ tilbakemeldingsmekanisme. Østrogener virker for å redusere de forhøyede nivåene av disse gonadotropinene som sees hos postmenopausale kvinner.

Farmakodynamikk

Det finnes ingen farmakodynamiske data for PREMARIN.

Farmakokinetikk

Absorpsjon

Konjugerte østrogener er vannløselige og absorberes fra mage-tarmkanalen etter frigjøring fra legemiddelformuleringen. PREMARIN-tabletten frigjør konjugerte østrogener sakte over flere timer. Tabell 2 oppsummerer de gjennomsnittlige farmakokinetiske parameterne for ukonjugerte og konjugerte østrogener etter administrering av 1 x 0,625 mg og 1 x 1,25 mg tabletter til friske postmenopausale kvinner.

Mateffekt: Farmakokinetikken til PREMARIN 0,45 mg og 1,25 mg tabletter ble vurdert etter en enkeltdose med en fettrik frokost og med fastende administrering. Cmax og AUC for østrogener ble endret med ca. 3-13 %. Endringene i Cmax og AUC anses ikke som klinisk meningsfulle, derfor kan PREMARIN tas uten hensyn til måltider.

TABELL 2: FARMAKOKINETISKE PARAMETRE FOR PREMARIN

Fordeling

Fordelingen av eksogene østrogener er lik den for endogene østrogener. Østrogener er vidt distribuert i kroppen og finnes generelt i høyere konsentrasjon i kjønnshormonmålorganene. Østrogener sirkulerer i blodet i stor grad bundet til kjønnshormonbindende globulin (SHBG) og albumin.

Metabolisme

Eksogene østrogener metaboliseres på samme måte som endogene østrogener. Sirkulerende østrogener eksisterer i en dynamisk likevekt av metabolske interkonversjoner. Disse transformasjonene finner hovedsakelig sted i leveren. Østradiol omdannes reversibelt til østron, og begge kan omdannes til østriol, som er en hovedmetabolitt i urinen. Østrogener gjennomgår også enterohepatisk resirkulasjon via sulfat- og glukuronidkonjugering i leveren, gallesekresjon av konjugater inn i tarmen og hydrolyse i tarmen etterfulgt av reabsorpsjon. Hos postmenopausale kvinner eksisterer en betydelig del av de sirkulerende østrogenene som sulfatkonjugater, spesielt østronsulfat, som fungerer som et sirkulerende reservoar for dannelsen av mer aktive østrogener.

Utskillelse

Østradiol, østron og østriol skilles ut i urinen sammen med glukuronid- og sulfatkonjugater.

Bruk i spesifikke populasjoner

Ingen farmakokinetiske studier ble utført med Premarin i spesifikke populasjoner, inkludert pasienter med nedsatt nyre- eller leverfunksjon.

Kliniske studier

Effekter på vasomotoriske symptomer

det første året av helse- og osteoporose-, gestagen- og østrogenstudien (HOPE) ble totalt 2 805 postmenopausale kvinner (gjennomsnittsalder 53,3 ± 4,9 år) tilfeldig fordelt til en av åtte behandlingsgrupper av enten placebo eller konjugerte østrogener, med eller uten medroksyprogesteronacetat. Effekt for vasomotoriske symptomer ble vurdert i løpet av de første 12 ukene av behandlingen hos en undergruppe av symptomatiske kvinner (n = 241) som hadde minst syv moderate til alvorlige hetetokter daglig, eller minst 50 moderate til alvorlige hetetokter i løpet av uken før randomisering . PREMARIN (0,3 mg, 0,45 mg og 0,625 mg tabletter) ble vist å være statistisk bedre enn placebo i uke 4 og 12 for lindring av både frekvens og alvorlighetsgrad av moderate til alvorlige vasomotoriske symptomer. Tabell 3 viser det justerte gjennomsnittlige antall hetetokter i PREMARIN 0,3 mg, 0,45 mg og 0,625 mg og placebogruppene i løpet av den første 12-ukers perioden.

Effekter på vulva og vaginal atrofi

Resultater av vaginale modningsindekser ved syklus 6 og 13 viste at forskjellene fra placebo var statistisk signifikante (p

Effekter på beinmineraltetthet

Studien om helse og osteoporose, gestagen og østrogen (HOPE).

HOPE-studien var en dobbeltblind, randomisert, placebo/aktiv-legemiddelkontrollert, multisenterstudie av friske postmenopausale kvinner med en intakt livmor. Forsøkspersoner (gjennomsnittsalder 53,3 ± 4,9 år) var 2,3 ± 0,9 år i gjennomsnitt siden overgangsalderen og tok en 600 mg tablett med elementært kalsium (Caltrate™) daglig. Forsøkspersonene fikk ikke vitamin D-tilskudd. De ble behandlet med PREMARIN 0,625 mg, 0,45 mg, 0,3 mg eller placebo. Forebygging av bentap ble vurdert ved måling av benmineraltetthet (BMD), primært ved anteroposterior lumbalcolumna (L2 til L4). Sekundært ble BMD-målinger av hele kroppen, lårhalsen og trochanter også analysert. Serum osteokalsin, urinkalsium og Ntelopeptid ble brukt som benomsetningsmarkører (BTM) ved sykluser 6, 13, 19 og 26.

Intent-to-treat emner

Alle aktive behandlingsgrupper viste signifikante forskjeller fra placebo i hvert av de fire BMD-endepunktene ved syklusene 6, 13, 19 og 26. Den gjennomsnittlige prosentvise økningen i det primære effektmålet (L2 til L4 BMD) ved den endelige evalueringen av behandlingen ( syklus 26 for de som fullførte og den siste tilgjengelige evalueringen for de som sluttet tidlig) var 2,46 prosent med 0,625 mg, 2,26 prosent med 0,45 mg og 1,13 prosent med 0,3 mg. Placebogruppen viste en gjennomsnittlig prosentreduksjon fra baseline ved den endelige evalueringen på 2,45 prosent.

Disse resultatene viser at de lavere dosene av PREMARIN var effektive til å øke L2 til L4 BMD sammenlignet med placebo, og støtter derfor effekten av de lavere dosene.

Analysen for de tre andre BMD-endepunktene ga gjennomsnittlige prosentvise endringer fra baseline i lårbenstrochanter som generelt var større enn de som ble sett for L2 til L4, og endringer i lårhals og totalkropp som generelt var mindre enn de som ble sett for L2 til L4. Signifikante forskjeller mellom gruppene indikerte at hver av PREMARIN-behandlingene var mer effektive enn placebo for alle disse tre ekstra BMD-endepunktene. Når det gjelder lårhals og totalkropp, viste alle de aktive behandlingsgruppene gjennomsnittlig prosent økning i BMD, mens placebobehandling ble ledsaget av gjennomsnittlig prosentreduksjon. For femoral trochanter viste hver av PREMARIN-dosegruppene en gjennomsnittlig prosentvis økning som var signifikant større enn den lille økningen som ble sett i placebogruppen. De prosentvise endringene fra baseline til sluttevaluering er vist i tabell 4.

TABELL 4: PROSENT ENDRING I BINNMINERALTETTHET: SAMMENLIGNING MELLOM AKTIVE- OG PLACEBO-GRUPPER I BEHANDLINGSBEFOLKNINGEN, LOCF

Figur 1 viser den kumulative prosentandelen av forsøkspersoner med endringer fra baseline lik eller større enn verdien vist på x-aksen.

Figur 1: KUMULATIV PROSENT AV EMNER MED ENDRINGER FRA BASELINE I ryggradens BMD AV GITT STØRRELSE ELLER Større I PREMARIN®- OG PLACEBO-GRUPPER

De gjennomsnittlige prosentvise endringene fra baseline i L2 til L4 BMD for kvinner som fullførte bentetthetsstudien er vist med standard feilstreker etter behandlingsgruppe i figur 2. Signifikante forskjeller mellom hver av PREMARIN-dosegruppene og placebo ble funnet ved sykluser 6, 13 , 19 og 26.

Figur 2: JUSTERT GJENNOMSNITTLIG (SE) PROSENT ENDRING FRA BASELINE VED HVER SYKLUS I ryggradens BMD: EMNER SOM FULLFØRES I PREMARIN-GRUPPER OG PLACEBO

Benomsetningsmarkørene, serumosteokalsin og urin-N-telopeptid, reduserte signifikant (p

Effekter på kvinnelig hypogonadisme

kliniske studier av forsinket pubertet på grunn av kvinnelig hypogonadisme, ble brystutvikling indusert av doser så lave som 0,15 mg. Doseringen kan titreres gradvis oppover med 6- til 12 måneders intervaller etter behov for å oppnå passende benalderfremgang og eventuell epifyselukking. Kliniske studier tyder på at doser på 0,15 mg, 0,3 mg og 0,6 mg er assosiert med gjennomsnittlige forhold mellom benalderfremgang og kronologisk aldersprogresjon (BA/CA) på henholdsvis 1,1, 1,5 og 2,1. (PREMARIN i dosestyrken 0,15 mg er ikke kommersielt tilgjengelig). Tilgjengelige data tyder på at kronisk dosering med 0,625 mg er tilstrekkelig til å indusere kunstig syklisk menstruasjon med sekvensiell progestinbehandling og for å opprettholde bentetthet etter skjelettmodenhet.

Women's Health Initiative Studies

WHI registrerte omtrent 27 000 overveiende friske postmenopausale kvinner i to delstudier for å vurdere risikoen og fordelene ved daglig oral CE (0,625 mg) alene eller i kombinasjon med MPA (2,5 mg) sammenlignet med placebo i forebygging av visse kroniske sykdommer. Det primære endepunktet var forekomsten av CHD (definert som ikke-dødelig hjerteinfarkt, stille hjerteinfarkt og hjerteinfarkt død), med invasiv brystkreft som det primære uønskede utfallet. En "global indeks" inkluderte den tidligste forekomsten av CHD, invasiv brystkreft, hjerneslag, PE, endometriekreft (bare i CE pluss MPA-substudien), kolorektal kreft, hoftebrudd eller død på grunn av andre årsaker. Disse delstudiene evaluerte ikke effekten av CE-alene eller CE pluss MPA på menopausale symptomer.

WHI østrogen-alene delstudie

WHI-østrogen-alene-substudien ble stoppet tidlig fordi det ble observert økt risiko for hjerneslag, og det ble ansett at det ikke ville bli innhentet ytterligere informasjon om risiko og fordeler med østrogen alene i forhåndsbestemte primære endepunkter.

Resultatene av østrogen-alene understudien, som inkluderte 10 739 kvinner (gjennomsnittlig alder 63 år, fra 50 til 79; 75,3 prosent hvite, 15,1 prosent svarte, 6,1 prosent latinamerikanske, 3,6 prosent andre) etter en gjennomsnittlig oppfølging på 7,1 år, er presentert i tabell 5.

TABELL 5: RELATIV OG ABSOLUTT RISIKO SETT I ØSTROGEN UNDERSTUDIEET AV WHIa

For de resultatene inkludert i WHI "global indeks" som nådde statistisk signifikans, var den absolutte overrisikoen per 10 000 kvinneår i gruppen behandlet med CE-alene 12 flere slag, mens den absolutte risikoreduksjonen per 10 000 kvinneår var 7 færre hoftebrudd.9 Den absolutte overrisikoen for hendelser inkludert i den "globale indeksen" var ikke-signifikante 5 hendelser per 10 000 kvinneår. Det var ingen forskjell mellom gruppene når det gjelder dødelighet av alle årsaker.

Ingen generell forskjell for primære CHD-hendelser (ikke-fatal MI, stille MI og CHD-død) og invasiv brystkreftforekomst hos kvinner som fikk CE-alene sammenlignet med placebo ble rapportert i endelige sentralt bedømte resultater fra østrogen-alene substudien, etter en gjennomsnittlig oppfølging på 7,1 år. Se tabell 5.

Sentralt bedømte resultater for slaghendelser fra østrogen-alene substudien, etter en gjennomsnittlig oppfølging på 7,1 år, rapporterte ingen signifikant forskjell i fordeling av hjerneslag eller alvorlighetsgrad, inkludert fatale hjerneslag, hos kvinner som fikk CE-alene sammenlignet med placebo. Østrogen alene økte risikoen for iskemisk hjerneslag, og denne overrisikoen var tilstede i alle undergrupper av kvinner som ble undersøkt.10

Tidspunkt for oppstart av østrogen-alene behandling i forhold til starten av menopause kan påvirke den samlede risiko-nytte-profilen. WHI-østrogen-alene substudien stratifisert etter alder viste hos kvinner 50-59 år en ikke-signifikant trend mot redusert risiko for CHD [hazard ratio (HR) 0,63 (95 prosent KI 0,36-1,09)] og total dødelighet [HR 0,71 (95 prosent KI 0,46-1,11)].

WHI Estrogen Plus Progestin Substudie

WHI østrogen pluss progestin-substudien ble stoppet tidlig. I henhold til den forhåndsdefinerte stoppregelen, etter en gjennomsnittlig oppfølging av 5,6 års behandling, oversteg den økte risikoen for invasiv brystkreft og kardiovaskulære hendelser de spesifiserte fordelene inkludert i den "globale indeksen." Den absolutte overrisikoen for hendelser inkludert i den "globale indeksen" var 19 per 10 000 kvinneår.

For de resultatene inkludert i WHI "global index" som nådde statistisk signifikans etter 5,6 års oppfølging, var den absolutte overrisikoen per 10 000 kvinneår i gruppen behandlet med CE pluss MPA 7 flere CHD-hendelser, 8 flere slag, 10 flere PE-er og 8 flere invasive brystkrefttilfeller, mens den absolutte risikoreduksjonen per 10 000 kvinneår var 6 færre tykktarmskreft og 5 færre hoftebrudd.

Resultatene fra østrogen pluss progestin-substudien, som inkluderte 16 608 kvinner (gjennomsnittlig alder 63 år, fra 50 til 79 år; 83,9 prosent hvite, 6,8 prosent svarte, 5,4 prosent latinamerikanske, 3,9 prosent andre) er presentert i tabell 6. Disse resultatene gjenspeiler sentralt. bedømte data etter en gjennomsnittlig oppfølging på 5,6 år.

TABELL 6: RELATIV OG ABSOLUTT RISIKO SETT I ESTROGEN PLUSS PROGESTIN SUBSTUDIE AV WHI I GJENNOMSNITT 5,6 ÅRSa,b

Tidspunkt for oppstart av østrogenbehandling i forhold til starten av menopause kan påvirke den samlede risiko-nytteprofilen. WHI østrogen pluss progestin-substudien stratifisert etter alder viste hos kvinner 50-59 år, en ikke-signifikant trend mot redusert risiko for total dødelighet [HR 0,69 (95 prosent KI 0,44-1,07)].

Minnestudie for kvinnehelseinitiativet

WHIMS østrogen-alene hjelpestudie av WHI inkluderte 2 947 overveiende friske hysterektomiserte postmenopausale kvinner 65 til 79 år (45 prosent var 65 til 69 år gamle; 36 prosent var 70 til 74 år gamle; 19 prosent var 75 år gamle og eldre) for å evaluere effekten av daglig CE (0,625 mg) alene på forekomsten av sannsynlig demens (primært utfall) sammenlignet med placebo.

Etter en gjennomsnittlig oppfølging på 5,2 år var den relative risikoen for sannsynlig demens for CE-alene versus placebo 1,49 (95 prosent KI 0,83-2,66). Den absolutte risikoen for sannsynlig demens for CE-alene versus placebo var 37 versus 25 tilfeller per 10 000 kvinneår. Sannsynlig demens som definert i denne studien inkluderte Alzheimers sykdom (AD), vaskulær demens (VaD) og blandede typer (med trekk av både AD og VaD). Den vanligste klassifiseringen av sannsynlig demens i behandlingsgruppen og placebogruppene var AD. Siden tilleggsstudien ble utført på kvinner i alderen 65 til 79 år, er det ukjent om disse funnene gjelder for yngre postmenopausale kvinner [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER , og Bruk i spesifikke populasjoner ].

WHIMS-studien med østrogen pluss gestagen inkluderte 4532 overveiende friske postmenopausale kvinner 65 år og eldre (47 prosent var 65 til 69 år gamle; 35 prosent var 70 til 74 år; 18 prosent var 75 år og eldre) for å evaluere effekten av daglig CE (0,625 mg) pluss MPA (2,5 mg) på forekomsten av sannsynlig demens (primært utfall) sammenlignet med placebo.

Etter en gjennomsnittlig oppfølging på 4 år var den relative risikoen for sannsynlig demens for CE pluss MPA 2,05 (95 prosent KI, 1,21-3,48). Den absolutte risikoen for sannsynlig demens for CE (0,625 mg) pluss MPA (2,5 mg) versus placebo var 45 mot 22 per 10 000 kvinneår. Sannsynlig demens som definert i denne studien inkluderte AD, VaD og blandede typer (med trekk av både AD og VaD). Den vanligste klassifiseringen av sannsynlig demens i både behandlings- og placebogruppen var AD. Siden tilleggsstudien ble utført på kvinner i alderen 65 til 79 år, er det ukjent om disse funnene gjelder for yngre postmenopausale kvinner [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER , og Bruk i spesifikke populasjoner ].

Når data fra de to populasjonene ble samlet som planlagt i WHIMS-protokollen, var den rapporterte generelle relative risikoen for sannsynlig demens 1,76 (95 prosent KI 1,19-2,60).

Forskjeller mellom gruppene ble tydelige i det første behandlingsåret. Det er ukjent om disse funnene gjelder for yngre postmenopausale kvinner [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER , og Bruk i spesifikke populasjoner ].

REFERANSER

9. Jackson RD, et al. Effekter av konjugert Equine Estrogen på risiko for brudd og BMD hos postmenopausale kvinner med hysterektomi: Resultater fra Women's Health Initiative Randomized Trial. J Bone Miner Res. 2006;21:817-828.

10. Hendrix SL, et al. Effekter av konjugert Equine Estrogen på hjerneslag i Women's Health Initiative. Sirkulasjon. 2006;113:2425-2434.

PASIENTINFORMASJON

PREMARIN® (prem-uh-rin) (konjugert østrogen) Tabletter, USP

Les denne PASIENTINFORMASJONEN før du begynner å ta PREMARIN og les hva du får hver gang du fyller på resepten. Det kan komme ny informasjon. Denne informasjonen erstatter ikke å snakke med helsepersonell om din medisinske tilstand eller din behandling.

Hva er PREMARIN?

PREMARIN er et legemiddel som inneholder en blanding av østrogenhormoner.

Hva brukes PREMARIN til?

PREMARIN brukes etter overgangsalderen til:

. Reduser moderate til alvorlige hetetokter Østrogener er hormoner laget av en kvinnes eggstokker. Eggstokkene slutter normalt å lage østrogener når en kvinne er mellom 45 og 55 år. Dette fallet i kroppens østrogennivåer forårsaker "livsendring" eller overgangsalder (slutten av månedlige menstruasjonsperioder). Noen ganger fjernes begge eggstokkene under en operasjon før naturlig overgangsalder finner sted. Det plutselige fallet i østrogennivået forårsaker "kirurgisk overgangsalder." Når østrogennivået begynner å synke, får noen kvinner svært ubehagelige symptomer, som varmefølelse i ansiktet, nakken og brystet, eller plutselige sterke følelser av varme og svette ("hetetokter" eller "hetetokter"). Hos noen kvinner er symptomene milde, og de trenger ikke å ta østrogener. Hos andre kvinner kan symptomene være mer alvorlige. . Behandle menopausale endringer i og rundt skjeden Du og helsepersonell bør snakke regelmessig om hvorvidt du fortsatt trenger behandling med PREMARIN for å kontrollere disse problemene. Hvis du bruker PREMARIN kun for å behandle menopausale endringer i og rundt skjeden din, snakk med helsepersonell om hvorvidt et aktuellt vaginalt produkt ville være bedre for deg. . Bidra til å redusere sjansene dine for å få osteoporose (tynne svake bein) Osteoporose fra overgangsalder er en uttynning av bein som gjør dem svakere og lettere å knekke. Hvis du bruker PREMARIN kun for å forhindre osteoporose på grunn av overgangsalder, snakk med helsepersonell om hvorvidt en annen behandling eller medisin uten østrogener kan være bedre for deg. Vektbærende trening, som å gå eller løpe, og å ta tilskudd av kalsium (1500 mg/dag av elementært kalsium) og vitamin D (400-800 IE/dag) kan også redusere sjansene for å få postmenopausal osteoporose. Det er viktig å snakke om trening og kosttilskudd med helsepersonell før du starter dem. Du og helsepersonell bør snakke regelmessig om hvorvidt du fortsatt trenger behandling med PREMARIN.

PREMARIN brukes også til:

. Behandle visse tilstander hos kvinner før overgangsalderen hvis eggstokkene deres ikke produserer nok østrogen naturlig. . Lindre symptomer på visse kreftformer som har spredt seg gjennom kroppen, hos menn og kvinner

Hvem bør ikke ta PREMARIN?

Ikke ta PREMARIN hvis du:

. Har uvanlige vaginale blødninger . Har for tiden eller har hatt visse kreftformer Østrogener kan øke sjansen for å få visse typer kreft, inkludert kreft i bryst eller livmor. Hvis du har eller har hatt kreft, snakk med helsepersonell om du bør bruke PREMARIN. . Hadde slag eller hjerteinfarkt . Har for tiden eller har hatt blodpropp . Har for tiden eller har hatt leverproblemer . Har fått påvist en blødningsforstyrrelse . Er allergisk mot PREMARIN eller noen av ingrediensene i det Se slutten av dette pakningsvedlegget for en liste over ingredienser i PREMARIN. . Tror du kan være gravid

Fortell det til helsepersonell

. Hvis du har uvanlige vaginale blødninger Vaginal blødning etter overgangsalder kan være et advarselstegn på kreft i livmoren (livmoren). Helsepersonell bør sjekke eventuelle uvanlige vaginale blødninger for å finne ut årsaken. . Om alle dine medisinske problemer Din helsepersonell må kanskje sjekke deg mer nøye hvis du har visse tilstander, for eksempel astma (hvising), epilepsi (anfall), diabetes, migrene, endometriose, lupus, problemer med hjertet, leveren, skjoldbruskkjertelen, nyrene eller har høy kalsiumnivået i blodet ditt. . Om alle medisinene du tar Dette inkluderer reseptbelagte og reseptfrie medisiner, vitaminer og urtetilskudd. Noen legemidler kan påvirke hvordan PREMARIN virker. PREMARIN kan også påvirke hvordan de andre medisinene dine virker. . Hvis du skal opereres eller skal ligge i sengeleie Du må kanskje slutte å ta PREMARIN. . Hvis du ammer Hormonene i PREMARIN kan gå over i melken din.

Hvordan skal jeg ta PREMARIN?

. Ta én PREMARIN tablett til samme tid hver dag . Hvis du glemmer en dose, ta den så snart som mulig. Hvis det nesten er tid for neste dose, hopp over den glemte dosen og gå tilbake til normal tidsplan. Ikke ta 2 doser samtidig. . Østrogener skal kun brukes i den laveste dosen som er mulig for din behandling så lenge det er nødvendig. Du og helsepersonell bør snakke regelmessig (for eksempel hver 3. til 6. måned) om dosen du tar og om du fortsatt trenger behandling med PREMARIN. . Hvis du ser noe som ligner en tablett i avføringen, snakk med helsepersonell. . Ta PREMARIN med eller uten mat.

Hva er de mulige bivirkningene av PREMARIN?

Bivirkninger er gruppert etter hvor alvorlige de er og hvor ofte de oppstår når du blir behandlet.

Alvorlige, men mindre vanlige bivirkninger inkluderer:

. Hjerteinfarkt . Slag . Blodpropp . Demens . Brystkreft . Kreft i livmorslimhinnen (livmor) . Kreft i eggstokken . Høyt blodtrykk . Høyt blodsukker . Galleblæresykdom . Leverproblemer . Forstørrelse av godartede svulster i livmoren ("fibromer") . Alvorlige allergiske reaksjoner

Ring helsepersonell med en gang hvis du får noen av følgende advarselstegn eller andre uvanlige symptomer som angår deg:

. Nye brystkuler . Uvanlig vaginal blødning . Endringer i syn eller tale . Plutselig ny kraftig hodepine . Alvorlige smerter i brystet eller bena med eller uten kortpustethet, svakhet og tretthet . Hovne lepper, tunge og ansikt

Mindre alvorlige, men vanlige bivirkninger inkluderer:

. Hodepine . Brystsmerter . Uregelmessig vaginal blødning eller flekker . Mage/magekramper/oppblåsthet . Kvalme og oppkast . Hårtap . Væskeretensjon . Vaginal soppinfeksjon

Dette er ikke alle mulige bivirkninger av PREMARIN. For mer informasjon, spør helsepersonell eller apotek om råd om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Hva kan jeg gjøre for å redusere sjansene mine for å få en alvorlig bivirkning med PREMARIN?

. Snakk med helsepersonell regelmessig om du bør fortsette å ta PREMARIN . Hvis du har livmor, snakk med helsepersonell om tilsetning av gestagen er riktig for deg. Tilsetning av gestagen anbefales generelt for kvinner med livmor for å redusere sjansen for å få livmorkreft (livmor). . Oppsøk helsepersonell med en gang hvis du får vaginal blødning mens du tar PREMARIN . Ta en bekkenundersøkelse, brystundersøkelse og mammografi (brystrøntgen) hvert år med mindre helsepersonell forteller deg noe annet. Hvis medlemmer av familien din har hatt brystkreft eller hvis du noen gang har hatt brystklumper eller et unormalt mammografi, kan det hende du må ha brystundersøkelser oftere. . Hvis du har høyt blodtrykk, høyt kolesterol (fett i blodet), diabetes, er overvektig, eller hvis du bruker tobakk, kan du ha høyere sjanser for å få hjertesykdom. Spør helsepersonell om måter å redusere sjansene for å få hjertesykdom.

Generell informasjon om sikker og effektiv bruk av PREMARIN

Medisiner er noen ganger foreskrevet for tilstander som ikke er nevnt i pasientopplysninger. Ikke ta PREMARIN for tilstander som det ikke er foreskrevet for. Ikke gi PREMARIN til andre mennesker, selv om de har de samme symptomene som du har. Det kan skade dem.

Oppbevar PREMARIN utilgjengelig for barn

Dette pakningsvedlegget gir et sammendrag av den viktigste informasjonen om PREMARIN. Hvis du vil ha mer informasjon, snakk med helsepersonell eller apotek.

Hva er ingrediensene i PREMARIN?

PREMARIN inneholder en blanding av konjugerte østrogener, som er en blanding av natriumøstronsulfat og natriumequilinsulfat og andre komponenter inkludert natriumsulfatkonjugater, 17 α-dihydroequilin, 17 α-østradiol og 17 β-dihydroequilin.

PREMARIN 0,3 mg, 0,45 mg, 0,625 mg, 0,9 mg og 1,25 mg tabletter inneholder også følgende inaktive ingredienser: tribasisk kalsiumfosfat, hydroksypropylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose, pulverisert cellulose, hypromellose, laktosemonohydrat, polyetylenglykol, polyetylenglykol og magnesiumstearat. titandioksid.

Tablettene kommer i forskjellige styrker og hver styrketablett har en annen farge. Fargeingrediensene er:

. 0,3 mg tablett (grønn farge): D&C Yellow No. 10 og FD&C Blue No. 2. . 0,45 mg tablett (blå farge): FD&C Blue No. 2. . 0,625 mg tablett (rødbrun farge): FD&C Blue No. 2 og FD&C Red No. 40. . 0,9 mg tablett (hvit farge): D&C Red No. 30 og D&C Red No. 7. . 1,25 mg tablett (gul farge): svart jernoksid, D&C Yellow No. 10 og FD&C Yellow No. 6. Utseendet til disse tablettene er et varemerke for Wyeth LLC.

Oppbevares ved kontrollert romtemperatur 20° - 25°C (68° - 77°F).