Toprol Xl 25mg, 50mg, 100mg Metoprolol Bruk, bivirkninger og dosering. Pris i nettapotek. Generisk medisin uten resept.

Hva er Toprol XL 100mg og hvordan brukes det?

Toprol XL er et reseptbelagt legemiddel som brukes til å behandle symptomene på brystsmerter (angina), høyt blodtrykk (hypertensjon) og nedsatt nyrefunksjon. Toprol XL kan brukes alene eller sammen med andre medisiner.

Toprol XL tilhører en klasse legemidler kalt Thiazide Combos.

Det er ikke kjent om Toprol XL 100mg er trygt og effektivt hos barn under 18 år.

Hva er de mulige bivirkningene av Toprol XL 100mg?

Toprol XL kan forårsake alvorlige bivirkninger inkludert:

. veldig sakte hjerteslag, . svimmelhet, . kortpustethet, . opphovning, . rask vektøkning, og . kald følelse i hender og føtter

Få medisinsk hjelp med en gang hvis du har noen av symptomene nevnt ovenfor.

De vanligste bivirkningene av Toprol XL inkluderer:

. svimmelhet, . trøtt følelse, . depresjon, . forvirring, . hukommelsesproblemer, . mareritt, . problemer med å sove, . diaré, og . lett kløe eller utslett

Fortell legen dersom du har noen bivirkninger som plager deg eller som ikke går over.

Dette er ikke alle mulige bivirkninger av Toprol XL. Spør legen din eller apoteket for mer informasjon.

Ring legen din for medisinsk råd om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

BESKRIVELSE

TOPROL-XL, metoprololsuccinat, er et beta1-selektivt (kardioselektivt) adrenoreseptorblokkerende middel, for oral administrering, tilgjengelig som tabletter med forlenget frigivelse. TOPROL-XL er formulert for å gi en kontrollert og forutsigbar frigjøring av metoprolol for administrering én gang daglig. Tablettene omfatter et system med flere enheter som inneholder metoprololsuksinat i en mengde pellets med kontrollert frigjøring. Hver pellet fungerer som en separat legemiddelleveringsenhet og er designet for å levere metoprolol kontinuerlig over doseringsintervallet. Tablettene inneholder 23,75, 47,5, 95 og 190 mg metoprololsuksinat tilsvarende henholdsvis 25, 50, 100 og 200 mg metoprololtartrat, USP. Dets kjemiske navn er (±)1-(isopropylamino)-3-[p-(2-metoksyetyl)fenoksy]-2-propanolsuksinat (2:1) (salt). Dens strukturformel er:

Metoprololsuccinat er et hvitt krystallinsk pulver med en molekylvekt på 652,8. Det er fritt løselig i vann; løselig i metanol; lite løselig i etanol; lett løselig i diklormetan og 2-propanol; praktisk talt uløselig i etylacetat, aceton, dietyleter og heptan. Inaktive ingredienser: silisiumdioksid, celluloseforbindelser, natriumstearylfumarat, polyetylenglykol, titandioksid, parafin.

INDIKASJONER

Hypertensjon

TOPROL-XL er indisert for behandling av hypertensjon, for å senke blodtrykket. Senking av blodtrykket reduserer risikoen for dødelige og ikke-dødelige kardiovaskulære hendelser, først og fremst hjerneslag og hjerteinfarkt. Disse fordelene har blitt sett i kontrollerte studier av antihypertensiva fra en lang rekke farmakologiske klasser, inkludert metoprolol.

Kontroll av høyt blodtrykk bør være en del av omfattende kardiovaskulær risikostyring, inkludert, etter behov, lipidkontroll, diabetesbehandling, antitrombotisk terapi, røykeslutt, trening og begrenset natriuminntak. Mange pasienter vil kreve mer enn 1 medikament for å oppnå blodtrykksmål. For spesifikke råd om mål og ledelse, se publiserte retningslinjer, for eksempel de fra National High Blood Pressure Education Programs Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC).

Tallrike antihypertensiva, fra en rekke farmakologiske klasser og med forskjellige virkningsmekanismer, har i randomiserte kontrollerte studier vist seg å redusere kardiovaskulær sykelighet og dødelighet, og det kan konkluderes med at det er blodtrykksreduksjon, og ikke noen annen farmakologisk egenskap av stoffene, som i stor grad er ansvarlig for disse fordelene. Den største og mest konsistente fordelen for kardiovaskulær utfall har vært en reduksjon i risikoen for hjerneslag, men reduksjoner i hjerteinfarkt og kardiovaskulær dødelighet har også blitt sett regelmessig.

Forhøyet systolisk eller diastolisk trykk forårsaker økt kardiovaskulær risiko, og den absolutte risikoøkningen per mmHg er større ved høyere blodtrykk, slik at selv beskjedne reduksjoner av alvorlig hypertensjon kan gi betydelig fordel. Relativ risikoreduksjon fra blodtrykksreduksjon er lik på tvers av populasjoner med varierende absolutt risiko, så den absolutte fordelen er større hos pasienter som har høyere risiko uavhengig av deres hypertensjon (for eksempel pasienter med diabetes eller hyperlipidemi), og slike pasienter kan forventes å dra nytte av mer aggressiv behandling til et lavere blodtrykksmål.

Noen antihypertensiva har mindre blodtrykkseffekter (som monoterapi) hos svarte pasienter, og mange antihypertensiva har ytterligere godkjente indikasjoner og effekter (f.eks. på angina, hjertesvikt eller diabetisk nyresykdom). Disse betraktningene kan lede valg av terapi.

TOPROL-XL kan administreres sammen med andre antihypertensiva.

Angina pectoris

TOPROL-XL er indisert i langtidsbehandling av angina pectoris, for å redusere angina-anfall og for å forbedre treningstoleransen.

Hjertefeil

TOPROL-XL er indisert for å redusere risikoen for kardiovaskulær dødelighet og hjertesvikt hos pasienter med hjertesvikt.

DOSERING OG ADMINISTRASJON

Hypertensjon

Voksne

Den vanlige startdosen er 25 til 100 mg daglig i en enkelt dose. Juster doseringen med ukentlige (eller lengre) intervaller til optimal blodtrykksreduksjon er oppnådd. Generelt vil maksimal effekt av et gitt doseringsnivå være tydelig etter 1 ukes behandling. Doser over 400 mg per dag er ikke studert.

Pediatriske hypertensive pasienter ≥ 6 år

Den anbefalte startdosen av TOPROL-XL er 1 mg/kg én gang daglig, men maksimal startdose bør ikke overstige 50 mg én gang daglig. Juster dosen i henhold til blodtrykksresponsen. Doser over 2 mg/kg (eller over 200 mg) én gang daglig er ikke studert hos pediatriske pasienter [se Bruk i spesifikke populasjoner og KLINISK FARMAKOLOGI ].

TOPROL-XL har ikke blitt studert hos pediatriske pasienter Bruk i spesifikke populasjoner ].

Angina pectoris

Tilpass doseringen av TOPROL-XL. Vanlig startdose er 100 mg daglig, gitt i en enkelt dose. Øk dosen gradvis med ukentlige intervaller til optimal klinisk respons er oppnådd eller det er en uttalt nedgang i hjertefrekvensen. Doser over 400 mg per dag er ikke studert. Hvis behandlingen skal avbrytes, reduser dosen gradvis over en periode på 1-2 uker [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ].

Hjertefeil

Dosering må individualiseres og overvåkes nøye under opptitrering. Før oppstart av TOPROL-XL, stabiliser dosen av annen hjertesviktbehandling. Den anbefalte startdosen av TOPROL-XL er 25 mg én gang daglig i to uker hos pasienter med NYHA klasse II hjertesvikt og 12,5 mg én gang daglig hos pasienter med mer alvorlig hjertesvikt. Doble dosen annenhver uke til det høyeste dosenivået som tåles av pasienten eller opptil 200 mg TOPROL-XL. Opprinnelige vanskeligheter med titrering bør ikke utelukke senere forsøk på å introdusere TOPROL-XL. Hvis pasienter opplever symptomatisk bradykardi, reduser dosen av TOPROL-XL. Hvis forbigående forverring av hjertesvikt oppstår, bør du vurdere å behandle med økte doser diuretika, redusere dosen av TOPROL-XL eller midlertidig seponere den. Dosen av TOPROL-XL bør ikke økes før symptomene på forverret hjertesvikt er stabilisert.

Administrasjon

TOPROL-XL tabletter har delestreker og kan deles; men ikke knus eller tygg hele eller halve tabletten.

HVORDAN LEVERES

Doseringsformer og styrker

25 mg tabletter : Hvit, oval, bikonveks, filmdrasjert tablett med skårehull merket med “A/β”.

50 mg tabletter : Hvit, rund, bikonveks, filmdrasjert tablett med skårehull merket med "A/mo".

100 mg tabletter : Hvit, rund, bikonveks, filmdrasjert tablett med skår, merket med "A/ms".

200 mg tabletter : Hvit, oval, bikonveks, filmdrasjert tablett med skår, merket med "A/my".

Oppbevaring og håndtering

Tabletter som inneholder metoprololsuksinat tilsvarende den angitte vekten av metoprololtartrat, USP, er hvite, bikonvekse, filmdrasjerte og skårede.

Oppbevares ved 25 °C (77 °F). Utflukter tillatt til 15-30°C (59-86°F). (Se USP-kontrollert romtemperatur.)

Produsert for: Aralez Pharmaceuticals US Inc. 300 Interpace Parkway, Morris Corporate Center 1, Building C3, Parsippany, NJ 07054. Revidert: april 2022.

BIVIRKNINGER

Følgende bivirkninger er beskrevet andre steder i merkingen:

. Forverring av angina eller hjerteinfarkt [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ]. . Forverring av hjertesvikt [se ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER ]. . Forverring av AV-blokk [se KONTRAINDIKASJONER ].

Erfaring fra kliniske forsøk

Fordi kliniske studier utføres under vidt forskjellige forhold, kan bivirkningsrater observert i kliniske studier av et medikament ikke sammenlignes direkte med rater i kliniske studier av et annet medikament og gjenspeiler kanskje ikke hyppighetene observert i praksis. Bivirkningsinformasjonen fra kliniske studier gir imidlertid et grunnlag for å identifisere de uønskede hendelsene som ser ut til å være relatert til legemiddelbruk og for å tilnærme rater.

Hypertensjon og angina

De fleste bivirkningene har vært milde og forbigående. De vanligste (>2 %) bivirkningene er tretthet, svimmelhet, depresjon, diaré, kortpustethet, bradykardi og utslett.

Hjertefeil

I MERIT-HF-studien som sammenlignet TOPROL-XL i daglige doser opptil 200 mg (gjennomsnittlig dose 159 mg én gang daglig; n=1990) med placebo (n=2001), avsluttet 10,3 % av TOPROL-XL-pasientene på grunn av bivirkninger vs. 12,2 % av placebopasientene.

Tabellen nedenfor viser bivirkninger i MERIT-HF-studien som oppstod med en insidens på ≥ 1 % i TOPROLXL-gruppen og høyere enn placebo med mer enn 0,5 %, uavhengig av vurderingen av årsakssammenheng.

Bivirkninger som oppstår i MERIT-HF-studien med en insidens ≥1 % i TOPROL-XL-gruppen og større enn placebo med mer enn 0,5 %

Postoperative bivirkninger

I en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie med 8351 pasienter med eller i risiko for aterosklerotisk sykdom som gjennomgikk ikke-vaskulær kirurgi og som ikke tok betablokkerbehandling, ble TOPROLXL 100 mg startet 2 til 4 timer før operasjonen. fortsatte i 30 dager med 200 mg per dag. TOPROL-XL-bruk var assosiert med høyere forekomst av bradykardi (6,6 % vs. 2,4 %; HR, 2,74; 95 % KI 2,19, 3,43), hypotensjon (15 % vs. 9,7 %; HR 1,55; 95 % KI 1,37, . ), hjerneslag (1,0 % vs. 0,5 %; HR 2,17; 95 % KI 1,26, 3,74) og død (3,1 % vs. 2,3 %; HR 1,33; 95 % KI 1,03, 1,74) sammenlignet med placebo.

Erfaring etter markedsføring

Følgende bivirkninger er identifisert under bruk av TOPROL-XL eller metoprolol med umiddelbar frigjøring etter godkjenning. Fordi disse reaksjonene rapporteres frivillig fra en populasjon av usikker størrelse, er det ikke alltid mulig å pålitelig estimere frekvensen deres eller etablere en årsakssammenheng med legemiddeleksponering.

Kardiovaskulær: Kalde ekstremiteter, arteriell insuffisiens (vanligvis av Raynaud-typen), hjertebank, perifert ødem, synkope, brystsmerter og hypotensjon.

Luftveiene: Piping (bronkospasme), dyspné.

Sentralnervesystemet: Forvirring, korttidshukommelsestap, hodepine, somnolens, mareritt, søvnløshet, angst/nervøsitet, hallusinasjoner, parestesi.

Gastrointestinale: Kvalme, munntørrhet, forstoppelse, flatulens, halsbrann, hepatitt, oppkast.

Overfølsomme reaksjoner: Kløe.

Diverse: Muskel- og skjelettsmerter, artralgi, tåkesyn, nedsatt libido, mannlig impotens, tinnitus, reversibel alopecia, agranulocytose, tørre øyne, forverring av psoriasis, Peyronies sykdom, svette, lysfølsomhet, smaksforstyrrelser.

Potensielle bivirkninger: I tillegg er det bivirkninger som ikke er oppført ovenfor som er rapportert med andre beta-adrenerge blokkere og bør betraktes som potensielle bivirkninger av TOPROL-XL.

Sentralnervesystemet: Reversibel mental depresjon som utvikler seg til katatoni; et akutt reversibelt syndrom preget av desorientering for tid og sted, korttidshukommelsestap, emosjonell labilitet, uklar sensorium og redusert ytelse på nevropsykometri.

Hematologisk: Agranulocytose, ikke-trombocytopenisk purpura, trombocytopenisk purpura.

Overfølsomme reaksjoner: Laryngospasme, pustebesvær.

NARKOTIKAHANDEL

Katekolaminnedbrytende legemidler

Katekolamindepleterende legemidler (f.eks. reserpin, monoaminoksidase (MAO)-hemmere) kan ha en additiv effekt når de gis sammen med betablokkere. Observer pasienter behandlet med TOPROL-XL pluss en katekolamindepletor for tegn på hypotensjon eller markert bradykardi, som kan gi svimmelhet, synkope eller postural hypotensjon.

CYP2D6-hemmere

Legemidler som er sterke hemmere av CYP2D6 som kinidin, fluoksetin, paroksetin og propafenon ble vist å doble metoprololkonsentrasjonene. Selv om det ikke er informasjon om moderate eller svake inhibitorer, vil disse sannsynligvis øke metoprololkonsentrasjonen. Økning i plasmakonsentrasjon reduserer kardioselektiviteten til metoprolol [se KLINISK FARMAKOLOGI ]. Overvåk pasienter nøye når kombinasjonen ikke kan unngås.

Digitalis-, klonidin- og kalsiumkanalblokkere

Digitalisglykosider, klonidin, diltiazem og verapamil bremser atrioventrikulær ledning og reduserer hjertefrekvensen. Samtidig bruk med betablokkere kan øke risikoen for bradykardi.

Hvis klonidin og en betablokker, slik som metoprolol administreres samtidig, må du trekke ut betablokkeren flere dager før den gradvise seponeringen av klonidin fordi betablokkere kan forverre rebound-hypertensjonen som kan følge etter seponering av klonidin. Hvis du erstatter klonidin med betablokkerbehandling, utsett introduksjonen av betablokkere i flere dager etter at klonidinadministrasjonen er stoppet.

ADVARSLER

Inkludert som en del av "FORHOLDSREGLER" Seksjon

FORHOLDSREGLER

Brå opphør av terapi

Etter brå seponering av behandlingen med visse betablokkere har det oppstått forverring av angina pectoris og, i noen tilfeller, hjerteinfarkt. Ved seponering av kronisk administrert TOPROL-XL, spesielt hos pasienter med iskemisk hjertesykdom, redusere dosen gradvis over en periode på 1 til 2 uker og overvåke pasienten. Hvis angina forverres markant eller akutt koronar iskemi utvikler seg, gjeninnsettes TOPROL-XL umiddelbart og iverksettes passende tiltak for behandling av ustabil angina. Advar pasienter om ikke å avbryte behandlingen uten legens råd. Fordi koronararteriesykdom er vanlig og kanskje ikke gjenkjennes, bør du unngå brå seponering av TOPROL-XL hos pasienter som kun behandles for hypertensjon.

Hjertefeil

Forverring av hjertesvikt kan forekomme under opptitrering av TOPROL-XL. Hvis slike symptomer oppstår, øk diuretika og gjenopprett den kliniske stabiliteten før du øker dosen av TOPROL-XL [se DOSERING OG ADMINISTRASJON ]. Det kan være nødvendig å redusere dosen av TOPROL-XL eller seponere den midlertidig. Slike episoder utelukker ikke påfølgende vellykket titrering av TOPROL-XL.

Bronkospastisk sykdom

Pasienter med bronkospastiske sykdommer bør generelt ikke få betablokkere. På grunn av sin relative beta1 kardioselektivitet, kan TOPROL-XL imidlertid brukes til pasienter med bronkospastisk sykdom som ikke responderer på eller ikke tåler annen antihypertensiv behandling. Fordi beta1-selektivitet ikke er absolutt, bruk lavest mulig dose av TOPROL-XL. Bronkodilatatorer, inkludert beta2-agonister, bør være lett tilgjengelig eller administreres samtidig [se DOSERING OG ADMINISTRASJON ].

Bradykardi

Bradykardi, inkludert sinuspause, hjerteblokk og hjertestans, har oppstått ved bruk av TOPROL-XL. Pasienter med førstegrads atrioventrikulær blokkering, sinusknutedysfunksjon, ledningsforstyrrelser (inkludert Wolff-Parkinson-White) eller på samtidig medikamenter som forårsaker bradykardi [se NARKOTIKAHANDEL ], kan ha økt risiko. Overvåk hjertefrekvensen hos pasienter som får TOPROL-XL. Hvis det utvikler seg alvorlig bradykardi, reduser eller stopp TOPROL-XL.

Feokromocytom

Hvis TOPROL-XL brukes i forbindelse med feokromocytom, bør det gis i kombinasjon med en alfablokker, og først etter at alfablokkeren er startet. Administrering av betablokkere alene i forbindelse med feokromocytom har vært assosiert med en paradoksal økning i blodtrykket på grunn av dempningen av betamediert vasodilatasjon i skjelettmuskulaturen.

Stor operasjon

Unngå initiering av et høydoseregime av metoprolol med forlenget frigivelse hos pasienter som gjennomgår ikke-hjertekirurgi, siden slik bruk hos pasienter med kardiovaskulære risikofaktorer har vært assosiert med bradykardi, hypotensjon, hjerneslag og død.

Kronisk administrert betablokkerende behandling bør ikke rutinemessig seponeres før større operasjoner, men den nedsatte evnen til hjertet til å reagere på refleksadrenerge stimuli kan øke risikoen for generell anestesi og kirurgiske prosedyrer.

Maske Symptomer på hypoglykemi

Betablokkere kan maskere takykardi som oppstår med hypoglykemi, men andre manifestasjoner som svimmelhet og svette kan ikke påvirkes nevneverdig.

Tyreotoksikose

Beta-adrenerg blokade kan maskere visse kliniske tegn på hypertyreose, som takykardi. Brå tilbaketrekking av betablokkade kan utløse en skjoldbruskkjertelstorm.

Perifer vaskulær sykdom

Betablokkere kan utløse eller forverre symptomer på arteriell insuffisiens hos pasienter med perifer vaskulær sykdom.

Anafylaktisk reaksjon

Mens de tar betablokkere, kan pasienter med en historie med alvorlige anafylaktiske reaksjoner på en rekke allergener være mer reaktive på gjentatt utfordring og kan ikke reagere på de vanlige dosene av adrenalin som brukes til å behandle en allergisk reaksjon.

Ikke-klinisk toksikologi

Karsinogenese, mutagenese, svekkelse av fruktbarhet

Langtidsstudier på dyr har blitt utført for å evaluere det karsinogene potensialet til metoprololtartrat. I 2-års studier på rotter med tre orale dosenivåer på opptil 800 mg/kg/dag (41 ganger, på mg/m2 basis, den daglige dosen på 200 mg for en 60 kg pasient), var det ingen økning i utviklingen av spontant forekommende godartede eller ondartede neoplasmer av enhver type. De eneste histologiske endringene som så ut til å være medikamentrelaterte var en økt forekomst av generelt mild fokal akkumulering av skumaktige makrofager i lungealveoler og en svak økning i biliær hyperplasi. I en 21-måneders studie på sveitsiske albinomus ved tre orale dosenivåer på opptil 750 mg/kg/dag (18 ganger, på mg/m2 basis, den daglige dosen på 200 mg for en 60 kg pasient), godartet lungesvulster (små adenomer) forekom hyppigere hos hunnmus som fikk den høyeste dosen enn hos ubehandlede kontrolldyr. Det var ingen økning i ondartede eller totale (godartede pluss ondartede) lungesvulster, heller ikke i den totale forekomsten av svulster eller ondartede svulster. Denne 21-måneders studien ble gjentatt i CD-1 mus, og ingen statistisk eller biologisk signifikante forskjeller ble observert mellom behandlede og kontrollmus av begge kjønn for noen type tumor.

Alle genotoksisitetstester utført på metoprololtartrat (en dominant letal studie på mus, kromosomstudier i somatiske celler, en Salmonella/pattedyr-mikrosom mutagenisitetstest og en nucleus anomali test i somatiske interfasekjerner) og metoprololsuksinat (en Salmonella/pattedyr mutagenitetstest) var negative.

Ingen tegn på nedsatt fertilitet på grunn av metoprololtartrat ble observert i en studie utført på rotter ved doser opptil 22 ganger, på mg/m2-basis, den daglige dosen på 200 mg hos en pasient på 60 kg.

Bruk i spesifikke populasjoner

Svangerskap

Risikosammendrag

Ubehandlet hypertensjon og hjertesvikt under graviditet kan føre til uheldige utfall for mor og foster (se Kliniske betraktninger ). Tilgjengelige data fra publiserte observasjonsstudier har ikke vist en medikamentassosiert risiko for alvorlige fødselsskader, spontanabort eller ugunstige utfall hos mor eller foster ved bruk av metoprolol under graviditet. Det er imidlertid inkonsekvente rapporter om intrauterin vekstbegrensning, prematur fødsel og perinatal dødelighet ved bruk av betablokkere, inkludert metoprolol, hos mødre under graviditet (se Data ) I reproduksjonsstudier på dyr har metoprolol vist seg å øke post-implantasjonstap og redusere neonatal overlevelse hos rotter ved orale doser på 500 mg/kg/dag, omtrent 24 ganger den daglige dosen på 200 mg hos en 60 kg pasient på en mg/m2 basis.

Estimert bakgrunnsrisiko for alvorlige fødselsskader og spontanabort for den angitte befolkningen er ukjent. Alle graviditeter har en bakgrunnsrisiko for fødselsskader, tap eller andre uheldige utfall. I den generelle befolkningen i USA er den estimerte bakgrunnsrisikoen for alvorlige fødselsskader og spontanabort i klinisk anerkjente svangerskap henholdsvis 2 til 4 % og 15 til 20 %.

Klinisk vurdering

Sykdomsrelatert risiko for mor og/eller embryo/foster

Hypertensjon i svangerskapet øker mors risiko for svangerskapsforgiftning, svangerskapsdiabetes, for tidlig fødsel og fødselskomplikasjoner (f.eks. behov for keisersnitt og blødning etter fødsel). Hypertensjon øker fosterets risiko for intrauterin vekstbegrensning og intrauterin død. Gravide kvinner med hypertensjon bør overvåkes nøye og behandles deretter.

Slagvolum og hjertefrekvens øker under graviditet, noe som øker hjertevolum, spesielt i første trimester. Det er en risiko for prematur fødsel hos gravide kvinner med kronisk hjertesvikt i 3. trimester av svangerskapet.

Fetale/neonatale bivirkninger

Metoprolol krysser morkaken. Nyfødte født av mødre som får metoprolol under svangerskapet, kan ha risiko for hypotensjon, hypoglykemi, bradykardi og respirasjonsdepresjon. Observer nyfødte og administrer deretter.

Data

Menneskelige data

Data fra publiserte observasjonsstudier viste ingen sammenheng mellom alvorlige medfødte misdannelser og bruk av metoprolol under graviditet. Den publiserte litteraturen har rapportert inkonsistente funn av intrauterin vekstretardasjon, prematur fødsel og perinatal dødelighet med mors bruk av metoprolol under graviditet; disse studiene har imidlertid metodiske begrensninger som hindrer tolkning. Metodiske begrensninger inkluderer retrospektiv design, samtidig bruk av andre medisiner og andre ujusterte konfoundere som kan forklare studiefunnene inkludert den underliggende sykdommen hos moren. Disse observasjonsstudiene kan ikke definitivt fastslå eller utelukke noen medikamentrelatert risiko under graviditet.

Dyredata

Metoprolol har vist seg å øke post-implantasjonstap og redusere neonatal overlevelse hos rotter ved orale doser på 500 mg/kg/dag, dvs. 24 ganger, på mg/m2-basis, den daglige dosen på 200 mg i en 60-kg tålmodig.

Ingen fosterabnormaliteter ble observert når drektige rotter fikk metoprolol oralt opp til en dose på 200 mg/kg/dag, dvs. 10 ganger den daglige dosen på 200 mg hos en pasient på 60 kg.

Amming

Risikosammendrag

Begrensede tilgjengelige data fra publisert litteraturrapport om at metoprolol finnes i morsmelk. Den estimerte daglige spedbarnsdosen av metoprolol mottatt fra morsmelk varierer fra 0,05 mg til mindre enn 1 mg. Den estimerte relative spedbarnsdosen var 0,5 % til 2 % av morens vektjusterte dose (se Data ). Ingen bivirkninger av metoprolol på spedbarn som ammes er identifisert. Det er ingen informasjon om effekten av metoprolol på melkeproduksjonen.

Klinisk vurdering

Overvåking for bivirkninger

Overvåk det ammede spedbarnet for bradykardi og andre symptomer på betablokkade som sløvhet (hypoglykemi).

Data

Basert på publiserte kasusrapporter varierer den estimerte daglige dosen av metoprolol for spedbarn fra morsmelk fra 0,05 mg til mindre enn 1 mg. Den estimerte relative spedbarnsdosen var 0,5 % til 2 % av morens vektjusterte dose.

Hos to kvinner som tok uspesifisert mengde metoprolol, ble det tatt melkeprøver etter én dose metoprolol. Den estimerte mengden metoprolol og alfa-hydroksymetoprolol i morsmelk er rapportert å være mindre enn 2 % av mors vektjusterte dose.

I en liten studie ble morsmelk samlet inn hver 2. til 3. time over ett doseringsintervall, hos tre mødre (minst 3 måneder postpartum) som tok metoprolol i en uspesifisert mengde. Gjennomsnittlig mengde metoprolol i morsmelk var 71,5 mikrogram/dag (område 17,0 til 158,7). Den gjennomsnittlige relative spedbarnsdosen var 0,5 % av mors vektjusterte dose.

Kvinner og menn med reproduktivt potensial

Risikosammendrag

Basert på publisert litteratur kan betablokkere (inkludert metoprolol) forårsake erektil dysfunksjon og hemme sædmotilitet.

Ingen tegn på nedsatt fertilitet på grunn av metoprolol ble observert hos rotter [se Ikke-klinisk toksikologi ].

Pediatrisk bruk

Ett hundre og førtifire hypertensive pediatriske pasienter i alderen 6 til 16 år ble randomisert til placebo eller til ett av tre dosenivåer av TOPROL-XL (0,2, 1,0 eller 2,0 mg/kg én gang daglig) og fulgt i 4 uker. Studien nådde ikke sitt primære endepunkt (doserespons for reduksjon i SBP). Noen forhåndsspesifiserte sekundære endepunkter viste effektivitet, inkludert:

. Dose-respons for reduksjon i DBP, . 1 mg/kg vs. placebo for endring i SBP, og . 2 mg/kg vs. placebo for endring i SBP og DBP.

Den gjennomsnittlige placebokorrigerte reduksjonen i SBP varierte fra 3 til 6 mmHg, og DBP fra 1 til 5 mmHg. Gjennomsnittlig reduksjon i hjertefrekvens varierte fra 5 til 7 bpm, men betydelig større reduksjoner ble sett hos noen individer [se DOSERING OG ADMINISTRASJON ].

Ingen klinisk relevante forskjeller i bivirkningsprofilen ble observert for pediatriske pasienter i alderen 6 til 16 år sammenlignet med voksne pasienter.

Sikkerhet og effekt av TOPROL-XL er ikke fastslått hos pasienter

Geriatrisk bruk

Kliniske studier av TOPROL-XL ved hypertensjon inkluderte ikke tilstrekkelig antall personer i alderen 65 år og over til å avgjøre om de responderer annerledes enn yngre personer. Annen rapportert klinisk erfaring hos hypertensive pasienter har ikke identifisert forskjeller i respons mellom eldre og yngre pasienter.

Av de 1 990 pasientene med hjertesvikt randomisert til TOPROL-XL i MERIT-HF-studien, var 50 % (990) 65 år og eldre og 12 % (238) var 75 år eller eldre. Det var ingen merkbare forskjeller i effekt eller frekvensen av bivirkninger mellom eldre og yngre pasienter.

Generelt, bruk en lav startdose hos eldre pasienter gitt deres høyere frekvens av nedsatt lever-, nyre- eller hjertefunksjon, og samtidig sykdom eller annen medikamentell behandling.

Nedsatt leverfunksjon

Ingen studier er utført med TOPROL-XL hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Fordi TOPROL-XL metaboliseres av leveren, vil metoprolol-blodnivået sannsynligvis øke betydelig med dårlig leverfunksjon. Start derfor behandlingen med lavere doser enn de som er anbefalt for en gitt indikasjon; og øke dosene gradvis hos pasienter med nedsatt leverfunksjon.

Nedsatt nyrefunksjon

Den systemiske tilgjengeligheten og halveringstiden til metoprolol hos pasienter med nyresvikt skiller seg ikke i klinisk signifikant grad fra de hos normale personer. Ingen dosereduksjon er nødvendig hos pasienter med kronisk nyresvikt [se KLINISK FARMAKOLOGI ].

OVERDOSE

Tegn og symptomer - Overdosering av TOPROL-XL kan føre til alvorlig bradykardi, hypotensjon og kardiogent sjokk. Klinisk presentasjon kan også omfatte: atrioventrikulær blokkering, hjertesvikt, bronkospasme, hypoksi, bevissthetssvikt/koma, kvalme og oppkast.

Behandling – Vurder å behandle pasienten med intensivbehandling. Pasienter med hjerteinfarkt eller hjertesvikt kan være utsatt for betydelig hemodynamisk ustabilitet. Overdosering av betablokker kan føre til betydelig resistens mot gjenopplivning med adrenerge midler, inkludert beta-agonister. På grunnlag av de farmakologiske virkningene til metoprolol, bruk følgende tiltak.

Hemodialyse vil neppe gi et nyttig bidrag til eliminering av metoprolol [se KLINISK FARMAKOLOGI ]. Bradykardi: Vurder behovet for atropin, adrenergstimulerende legemidler eller pacemaker for å behandle bradykardi og ledningsforstyrrelser.

Hypotensjon: Behandle underliggende bradykardi. Vurder intravenøs vasopressorinfusjon, som dopamin eller noradrenalin.

Hjertesvikt og sjokk: Kan behandles når det er hensiktsmessig med passende volumutvidelse, injeksjon av glukagon (om nødvendig, etterfulgt av en intravenøs infusjon av glukagon), intravenøs administrering av adrenerge medikamenter som dobutamin, med α-reseptoragonistiske legemidler tilsatt i nærvær av vasodilatasjon .

Bronkospasme: Kan vanligvis reverseres av bronkodilatatorer.

KONTRAINDIKASJONER

TOPROL-XL er kontraindisert ved alvorlig bradykardi, andre eller tredje grads hjerteblokk, kardiogent sjokk, dekompensert hjertesvikt, sick sinus syndrome (med mindre en permanent pacemaker er på plass), og hos pasienter som er overfølsomme overfor noen komponent i dette produktet.

KLINISK FARMAKOLOGI

Virkningsmekanismen

Metoprolol er et beta1-selektivt (kardioselektivt) adrenerg reseptorblokkerende middel. Denne preferanseeffekten er imidlertid ikke absolutt, og ved høyere plasmakonsentrasjoner hemmer metoprolol også beta2-adrenoreseptorer, hovedsakelig lokalisert i bronkial og vaskulær muskulatur.

Metoprolol har ingen iboende sympatomimetisk aktivitet, og membranstabiliserende aktivitet kan kun påvises ved plasmakonsentrasjoner som er mye høyere enn nødvendig for betablokkering. Dyre- og menneskeforsøk indikerer at metoprolol bremser sinushastigheten og reduserer AV-knuteledning.

Den relative beta1-selektiviteten til metoprolol er bekreftet av følgende: (1) Hos normale forsøkspersoner er metoprolol ikke i stand til å reversere de beta2-medierte vasodilaterende effektene av adrenalin. Dette står i kontrast til effekten av ikke-selektive betablokkere, som fullstendig reverserer de vasodilaterende effektene av adrenalin. Hos astmatiske pasienter reduserer metoprolol FEV1 og FVC betydelig mindre enn en ikke-selektiv betablokker, propranolol, ved tilsvarende beta-reseptorblokkerende doser.

Hypertensjon: Mekanismen for de antihypertensive effektene av betablokkere er ikke klarlagt. Imidlertid har flere mulige mekanismer blitt foreslått: (1) konkurrerende antagonisme av katekolaminer ved perifere (spesielt hjerte) adrenerge nevronsteder, som fører til redusert hjertevolum; en sentral effekt som fører til redusert sympatisk utstrømning til periferien; og (3) undertrykkelse av reninaktivitet.

Angina pectoris: Ved å blokkere katekolamin-induserte økninger i hjertefrekvens, i hastighet og omfang av myokardial sammentrekning, og i blodtrykk, reduserer metoprolol oksygenbehovet til hjertet ved et gitt innsatsnivå, og gjør det derfor nyttig i langsiktig behandling av angina. pectoris.

Hjertefeil: Den nøyaktige mekanismen for de gunstige effektene av betablokkere ved hjertesvikt er ikke klarlagt.

Farmakodynamikk

Kliniske farmakologiske studier har bekreftet den betablokkerende aktiviteten til metoprolol hos mennesker, som vist ved (1) reduksjon i hjertefrekvens og hjertevolum i hvile og ved trening, reduksjon av systolisk blodtrykk ved trening, (3) hemming av isoproterenol-indusert takykardi, og reduksjon av refleks ortostatisk takykardi.

Forholdet mellom plasmametoprololnivåer og reduksjon i treningspuls er uavhengig av den farmasøytiske formuleringen. Betablokkerende effekter i området 30-80 % av maksimal effekt (omtrent 8 til 23 % reduksjon i treningspuls) tilsvarer metoprolol-plasmakonsentrasjoner fra 30 til 540 nmol/L. Den relative beta-selektiviteten til metoprolol avtar og blokkering av beta2-adrenoceptorer øker ved plasmakonsentrasjon over 300 nmol/L.

fem kontrollerte studier på normale friske forsøkspersoner ga metoprololsuksinat med forlenget frigivelse administrert én gang daglig, og metoprolol administrert med øyeblikkelig frigjøring én til fire ganger daglig, sammenlignbar total betablokkade over 24 timer (område under beta1-blokkaden kontra tid) kurve) i doseområdet 100 til 400 mg. I en annen kontrollert studie, 50 mg én gang daglig for hvert produkt, ga metoprololsuksinat med forlenget frigivelse betydelig høyere total betablokkade over 24 timer enn metoprolol med umiddelbar frigivelse. For metoprololsuksinat med forlenget frigivelse var den prosentvise reduksjonen i treningspuls relativt stabil gjennom hele doseringsintervallet, og nivået av betablokkade økte med økende doser fra 50 til 300 mg daglig.

En kontrollert cross-over-studie hos pasienter med hjertesvikt sammenlignet plasmakonsentrasjoner og betablokkerende effekter av 50 mg metoprolol med umiddelbar frigivelse administrert tid, og 100 mg og 200 mg metoprololsuksinat med forlenget frigivelse én gang daglig. Metoprololsuksinat med forlenget frigivelse 200 mg én gang daglig ga en større effekt på undertrykkelse av treningsindusert og Holter-overvåket hjertefrekvens over 24 timer sammenlignet med 50 mg tre ganger daglig metoprolol med umiddelbar frigivelse.

I andre studier ga behandling med metoprololsuksinat en forbedring i venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon. Metoprololsuksinat ble også vist å forsinke økningen i venstre ventrikkels endesystoliske og endediastoliske volum etter 6 måneders behandling.

Selv om beta-adrenerg reseptorblokkering er nyttig i behandlingen av angina, hypertensjon og hjertesvikt, er det situasjoner der sympatisk stimulering er avgjørende. Hos pasienter med alvorlig skadede hjerter kan adekvat ventrikkelfunksjon avhenge av sympatisk drift. I nærvær av AV-blokkering kan beta-blokkade forhindre den nødvendige faciliterende effekten av sympatisk aktivitet på ledning. Beta2-adrenerg blokade resulterer i passiv bronkial innsnevring ved å forstyrre endogen adrenerg bronkodilatatoraktivitet hos pasienter utsatt for bronkospasme og kan også interferere med eksogene bronkodilatatorer hos slike pasienter.

Farmakokinetikk

Absorpsjon

Maksimal plasmanivå etter administrering én gang daglig av TOPROL-XL er gjennomsnittlig en fjerdedel til halvparten av maksimale plasmanivåer oppnådd etter en tilsvarende dose av konvensjonell metoprolol, administrert én gang daglig eller i oppdelte doser. Ved steady state var den gjennomsnittlige biotilgjengeligheten av metoprolol etter administrering av TOPROL-XL, på tvers av doseringsområdet 50 til 400 mg én gang daglig, 77 % i forhold til de tilsvarende enkelt- eller delte doser av konvensjonell metoprolol.

Biotilgjengeligheten av metoprolol viser en doserelatert, men ikke direkte proporsjonal, økning med dosen og påvirkes ikke signifikant av mat etter administrering av TOPROL-XL.

De maksimale plasmanivåene etter oral administrering av konvensjonelle metoprolol-tabletter er imidlertid omtrent 50 % av nivåene etter intravenøs administrering, noe som indikerer omtrent 50 % first-pass metabolisme.

Fordeling

Metoprolol krysser blod-hjerne-barrieren og er rapportert i CSF i en konsentrasjon på 78 % av den samtidige plasmakonsentrasjonen. Bare en liten del av legemidlet (ca. 12%) er bundet til humant serumalbumin.

Metabolisme

Metoprolol er en racemisk blanding av R- og S-enantiomerer og metaboliseres primært av CYP2D6. Når det administreres oralt, viser det stereoselektiv metabolisme som er avhengig av oksidasjonsfenotype.

Eliminering

Eliminering skjer hovedsakelig ved biotransformasjon i leveren, og plasmahalveringstiden varierer fra ca. 3 til 7 timer. Mindre enn 5 % av en oral dose metoprolol gjenfinnes uendret i urinen; resten skilles ut av nyrene som metabolitter som ikke ser ut til å ha noen betablokkerende aktivitet.

Etter intravenøs administrering av metoprolol er uringjenvinningen av uendret legemiddel omtrent 10 %.

Spesifikke populasjoner

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Den systemiske tilgjengeligheten og halveringstiden til metoprolol hos pasienter med nyresvikt skiller seg ikke i klinisk signifikant grad fra de hos normale personer.

Pediatriske pasienter

Den farmakokinetiske profilen til TOPROL-XL ble studert hos 120 pediatriske hypertensive pasienter (6-17 år) som fikk doser fra 12,5 til 200 mg én gang daglig. Farmakokinetikken til metoprolol var lik den som er beskrevet tidligere hos voksne. Metoprolols farmakokinetikk er ikke undersøkt hos pasienter

Kroppsvekt, alder og rase

Metoprolol tilsynelatende oral clearance (CL/F) økte lineært med kroppsvekten. Alder, kjønn og rase hadde ingen signifikant effekt på metoprolols farmakokinetikk.

Narkotikahandel

CYP2D6

Metoprolol metaboliseres hovedsakelig av CYP2D6. Hos friske personer med CYP2D6-fenotype med omfattende metabolisering, tredoblet samtidig administrering av kinidin 100 mg, en potent CYP2D6-hemmer, og metoprolol 200 mg øyeblikkelig frigjøring konsentrasjonen av S-metoprolol og doblet halveringstiden for metoprolol-eliminering. Hos fire pasienter med kardiovaskulær sykdom resulterte samtidig administrering av propafenon 150 mg tid med umiddelbar frigjøring av metoprolol 50 mg tre ganger i steady-state konsentrasjon av metoprolol 2- til 5 ganger det som sees med metoprolol alene. Ekstensive metabolisatorer som samtidig bruker CYP2D6-hemmende legemidler vil ha økte (flere ganger) metoprolol-blodnivåer, noe som reduserer metoprolols kardioselektivitet [se NARKOTIKAHANDEL ].

Farmakogenomikk

CYP2D6 er fraværende hos ca. 8 % av kaukasiere (dårlige metaboliserere) og ca. 2 % av de fleste andre populasjoner. CYP2D6 kan hemmes av flere medikamenter. Dårlige metaboliserere av CYP2D6 vil ha økte (flere ganger) metoprolol-blodnivåer, noe som reduserer metoprolols kardioselektivitet.

Kliniske studier

Hypertensjon

I en dobbeltblind studie ble 1092 pasienter med mild til moderat hypertensjon randomisert til TOPROLXL én gang daglig (25, 100 eller 400 mg), PLENDIL® (felodipin depottabletter), kombinasjonen eller placebo. Etter 9 uker reduserte TOPROL-XL alene sittende blodtrykk med 6-8/4-7 mmHg (placebokorrigert endring fra baseline) 24 timer etter dosering. Kombinasjonen av TOPROL-XL med PLENDIL har større effekt på blodtrykket.

kontrollerte kliniske studier var en doseringsform av metoprolol med umiddelbar frigivelse et effektivt antihypertensivt middel når det ble brukt alene eller som samtidig behandling med diuretika av tiazidtypen i doser på 100-450 mg daglig. TOPROL-XL, i doser på 100 til 400 mg én gang daglig, gir lignende β1-blokkade som konvensjonelle metoprololtabletter administrert to til fire ganger daglig. I tillegg reduserte TOPROL-XL administrert i en dose på 50 mg én gang daglig blodtrykket 24 timer etter dosering i placebokontrollerte studier. I kontrollerte, komparative, kliniske studier så metoprolol ut som et antihypertensivt middel med umiddelbar frigjøring sammenlignbar med propranolol, metyldopa og diuretika av tiazidtypen, og påvirket både liggende og stående blodtrykk. På grunn av varierende plasmanivåer oppnådd med en gitt dose og mangel på et konsistent forhold mellom antihypertensiv aktivitet og legemiddelplasmakonsentrasjon, krever valg av riktig dosering individuell titrering.

Angina pectoris

kontrollerte kliniske studier har en formulering av metoprolol med umiddelbar frigivelse vist seg å være et effektivt antianginal middel, som reduserer antall anginaanfall og øker treningstoleransen. Doseringen som ble brukt i disse studiene varierte fra 100 til 400 mg daglig. TOPROL-XL, i doser på 100 til 400 mg én gang daglig, har vist seg å ha betablokkade som ligner på konvensjonelle metoprolol-tabletter administrert to til fire ganger daglig.

Hjertefeil

MERIT-HF var en randomisert dobbeltblind, placebokontrollert studie av TOPROL-XL der 3991 pasienter med ejeksjonsfraksjon ≤0,40 og NYHA klasse II-IV hjertesvikt som kan tilskrives iskemi, hypertensjon eller kardiomyopati ble randomisert 1:1 til TOPROL XL 100mg eller placebo. Protokollen ekskluderte pasienter med kontraindikasjoner for bruk av betablokker, de som forventes å gjennomgå hjerteoperasjoner og de innen 28 dager etter hjerteinfarkt eller ustabil angina. De primære endepunktene for studien var (1) dødelighet av alle årsaker pluss sykehusinnleggelse av alle årsaker (tid til første hendelse) og dødelighet av alle årsaker. Pasientene ble stabilisert på optimal samtidig behandling for hjertesvikt, inkludert diuretika, ACE-hemmere, hjerteglykosider og nitrater. Ved randomisering var 41 % av pasientene NYHA klasse II; 55 % NYHA klasse III; 65 % av pasientene hadde hjertesvikt tilskrevet iskemisk hjertesykdom; 44 % hadde en historie med hypertensjon; 25 % hadde diabetes mellitus; 48 % hadde en historie med hjerteinfarkt. Blant pasientene i studien var 90 % på diuretika, 89 % på ACE-hemmere, 64 % på digitalis, 27 % på et lipidsenkende middel, 37 % på et oralt antikoagulasjonsmiddel, og gjennomsnittlig ejeksjonsfraksjon var 0,28 . Gjennomsnittlig varighet av oppfølgingen var ett år. Ved slutten av studien var gjennomsnittlig daglig dose av TOPROL-XL 159 mg.

Studien ble avsluttet tidlig for en statistisk signifikant reduksjon i dødelighet av alle årsaker (34 %, nominell p= 0,00009). Risikoen for dødelighet av alle årsaker pluss sykehusinnleggelse av alle årsaker ble redusert med 19 % (p= 0,00012). Studien viste også forbedringer i hjertesviktrelatert dødelighet og hjertesviktrelaterte sykehusinnleggelser, og NYHA funksjonsklasse.

Tabellen nedenfor viser de viktigste resultatene for den totale studiepopulasjonen. Figuren nedenfor illustrerer hovedresultater for et bredt utvalg av undergruppesammenligninger, inkludert amerikanske vs ikke-amerikanske populasjoner (sistnevnte var ikke forhåndsspesifisert). De kombinerte endepunktene for dødelighet av alle årsaker pluss sykehusinnleggelse av alle årsaker og sykehusinnleggelse for dødelighet pluss hjertesvikt viste konsistente effekter i den totale studiepopulasjonen og undergruppene, inkludert kvinner og den amerikanske befolkningen. I den amerikanske undergruppen (n=1071) og kvinner (n=898) så imidlertid total dødelighet og kardiovaskulær dødelighet ut til å være mindre påvirket. Analyser av kvinnelige og amerikanske pasienter ble utført fordi de hver representerte omtrent 25 % av den totale befolkningen. Likevel kan undergruppeanalyser være vanskelige å tolke, og det er ikke kjent om disse representerer sanne forskjeller eller tilfeldige effekter.

Kliniske endepunkter i MERIT-HF-studien

PASIENTINFORMASJON

Råd pasientene til å ta TOPROL-XL regelmessig og kontinuerlig, som anvist, helst med eller umiddelbart etter måltider. Hvis en dose glemmes, skal pasienten kun ta neste planlagte dose (uten å doble den). Pasienter bør ikke avbryte eller seponere TOPROL-XL uten å konsultere legen.

Råde pasienter (1) til å unngå å betjene biler og maskiner eller delta i andre oppgaver som krever årvåkenhet inntil pasientens respons på behandling med TOPROL-XL er fastslått; å kontakte legen hvis det oppstår problemer med å puste; (3) å informere legen eller tannlegen før enhver type operasjon om at han eller hun tar TOPROL-XL.

Hjertesviktpasienter bør rådes til å konsultere legen sin dersom de opplever tegn eller symptomer på forverret hjertesvikt som vektøkning eller økende kortpustethet.